Вздутие живота 

Фармакология методы создания новых лекарственных средств. Пути создания нового лекарственного средства. Источники получения лекарственных веществ

ЭТАПЫ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Разработка новых лекарственных средств осуществляется совместными уси­лиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специа­листам в области химии, фармакологии, фармации.

Создание нового лекарст­венного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определœенным положениям и стандартам, утвержден­ным государственными учреждениями - Фармакопейным Комитетом, Фармако­логическим Комитетом, Управлением МЗ РБ по внедрению новых лекарствен­ных средств.

Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами - GLP (Good Laboratory Practice - Качествен­ная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice - Качественная производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice - Качественная кли­ническая практика).

Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего иссле­дования - IND (Investigation New Drug).

ПЕРВЫЙ ЭТАП - получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплек­са веществ) идет по трем основным направлениям:

1. ХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ

· Эмпирический путь: скрининг, случайные находки;

· Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, хи­мическая модификация известных молекул;

· Целœенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединœения), основанный на понимании зависимости «химическая структура - фармакологи­ческое действие».

Эмпирический путь (от греч. empeiria - опыт) создания лекарственных веществ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд хими­ческих соединœений и определяют с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном уровнях и на целом животном) наличие или отсутствие у них определœенной фармакологической активности. Так, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах. Затем среди исследуемых химических соединœе­ний выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, кото­рые используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининга (от англ. screen - отсеивать, сорти­ровать). Ряд препаратов был внедрен в медицинскую практику в результате слу­чайных находок.

Направленный синтез состоит в получении соединœе­ний с определœенным видом фармакологической активности. Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, витамины. Затем химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарствен­ные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием.

Целœенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами.

2. ВЫДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ТКАНЕЙ И ОРГАНОВ ЖИВОТНЫХ, РАСТЕНИЙ И МИНЕРАЛОВ

Таким путем выделœены лекарственные вещества или комплексы веществ: гор­моны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минœеральные ве­щества.

3. ВЫДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ, ЯВЛЯЮЩИХСЯ ПРОДУКТАМИ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬ­НОСТИ ГРИБОВ И МИКРООРГАНИЗМОВ, МЕТОДАМИ БИОТЕХНОЛОГИИ (клеточной и генной инженерии)

Выделœением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятель­ности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.

Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические систе­мы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культу­ры клеток, культуры тканей растений и животных.

Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии.

ВТОРОЙ ЭТАП

После получения новой активной субстанции и определœения ее базовых фар­макологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.

Химико-фармацевтическая промышленность выпускает огромное количество лечебно-профилактических препаратов. В нашей стране зарегистрировано и занесено в Государственный реестр более 3 тыс. лекарственных средств. Однако перед фармакологами и химиками стоит задача постоянного поиска и создания новых, более эффективных лечебно-профилактических средств.

Особого успеха в деле создания новых препаратов достигли фармакология и фармацевтическая промышленность во второй половине прошлого столетия. 60-90% современных лекарственных средств не было известно еще 30 – 40 лет назад. Разработка и производство новых лекарственных средств - длительный процесс тщательных, многоэтапных фармакологических исследований и разносторонней организационной деятельности фармакологов, химиков, фармацевтов.

Создание лекарственных препаратов можно подразделить на несколько этапов:

1) составление плана поиска индивидуального вещества или суммарного препарата, который можно получить из различных источников;

2) получение веществ, которые намечены;

3) первичное исследование нового препарата на лабораторных животных. При этом изучают фармакодинамику веществ (специфическая активность, длительность эффекта, механизм и локализация действия) и фармакокинетику препарата (всасывание, распределение, превращение в организме и выведение). Определяют также побочный эффект, токсичность, канцерогенность, тератогенность и иммуногенность, эффективность веществ при патологических состояниях;

4) более детальное исследование отобранных веществ и сравнение их с известными лекарственными препаратами;

5) передача перспективных лекарственных препаратов в фармакологический комитет, состоящий из экспертов различных специальностей;

6) клиническое испытании новых лекарственных средств. От врачей в это время требуется творческий, строго научный подход в определении дозировок, схемы применения, установлении показаний, противопоказаний и побочных явлений;

7) вторичное представление результатов клинических испытаний в фармакологический комитет. При положительном решении лекарственное вещество получает «запись о рождении», ему присваивается фармацевтическое название и выдается рекомендация для промышленного производства;

8) разработка технологии промышленного производства препаратов.

К источникам получения лекарственных средств можно отнести:

· - минеральные вещества;

· - сырье растительного и животного происхождения;

· - синтетические соединения;

· - продукты жизнедеятельности микроорганизмов и грибов.

В настоящее время поиск лекарственных веществ ведется по следующим направлениям:

· - химический синтез препаратов;


· - получение препаратов из лекарственного сырья;

· - биосинтез лекарственных веществ - продуктов жизнедеятель­ности микроорганизмов и грибов;

· - генетическая инженерия лекарственных средств.

Химический синтез препаратов подразделяется на два направления:

· направленный синтез;

· эмпирический путь.

Направленный синтез может осуществляться путем воспроизведения биогенных веществ, синтезируемых живыми организмами. Таким путем были получены адреналин, норадреналин, окситоцин и др. К направленному синтезу относится поиск антиметаболитов - антагонистов естественных метаболитов. Например, антиметаболиты парааминобензойной кислоты, необходимой для роста и развития микроорганизмов, - сульфаниламидные препараты. Создание новых лекарственных веществ может осуществляться путем химической модификации молекул соединений с известной биологической активностью. Этим путем синтезированы многие более эффективные сульфаниламидные препараты. Определенный интерес представляет путь создания новых лекарственных средств, основанный на изучении химических превращений лекарств в организме и их продуктов метаболизма, а также механизмов химических превращений веществ. Например, в процессе биотрансформации имизина в организме образуется диметилимипрамин, обладающий более высокой активностью. Получение новых препаратов возможно и путем сочетания структур двух и более известных соединений с требуемыми свойствами.

Определенное значение в создании новых препаратов имеет и эмпирический путь. В результате случайных находок был открыт ряд препаратов. Около 40 лет назад косметические фирмы стали выпускать крем для бритья с добавлением веществ, которые раздражали мышечные волокна, поднимающие волосы (ощетинившуюся бороду легче брить). Случайно один пытливый парикмахер обратил внимание на то, что у его клиентов, болевших гипертонической болезнью, после применения нового крема кровяное давление уменьшается. Клофелин, который входил в состав крема, в настоящее время широко применяют для снижения артериального давления. Случайно открыто слабительное средство фенолфталеин и антидиабетический препарат будамид.

В основном эмпирический путь открытия новых препаратов осуществляется путем скрининга (от англ. to screen - просеивать). Этот путь основан на испытании многих химических соединений для выявления нового эффективного препарата. Это - малоэффективный и трудоемкий путь поиска лекарственных веществ. В среднем на 5-10 тыс. исследованных соединений приходится один оригинальный препарат. Стоимость одного препарата, получаемого этим путем, составляет около 7 млн долл.

Биотехнология - одно из будущих направлений получения лекарственных средств из сырья растительного и животного происхождения и микроорганизмов.

Перспективным направлением для фармакологии в создании новых лекарственных средств является использование достижений генетической инженерии. Так, манипуляции с генами позволили создать бактерии, продуцирующие инсулин, гормон роста человека, интерферон. Эти препараты в сотни раз дешевле своих природных аналогов, и их часто удается получить в более очищенном виде. А если учесть, что ряд активных веществ белкового происхождения присутствует в организме человека и животных в мизерных количествах и даже для их исследования приходится перерабатывать килограммы биоматериала, то перспективы этого направления в фармакологии становятся ясны. На основе генно-инженерных методов получены белки, регулирующие иммунный ответ; белки, являющиеся основой зубной эмали; белки с выраженным противовоспалительным действием; белки, стимулирующие рост и развитие кровеносных сосудов.

В ряде стран уже начали применять генно-инженерный активизатор плазминогена, позволяющий быстро и эффективно растворить тромбы в кровеносных сосудах. Все шире используется генно-инженерный фактор некроза опухолей - эффективное противораковое средство.

Технические стандарты на производство лекарственного средства и его форм, методы контроля их качества утверждает Фармакопейный комитет России. Только с его одобрения лекарственный препарат выпускается для широкого медицинского или ветеринарного применения.

Основными задачами фармакологии является поиск и изучение механизмов действия новых ЛС для последующего их внедрения в широкую медицинскую практику. Процесс создания ЛС достаточно сложен и включает в себя несколько взаимосвязанных этапов. Необходимо подчеркнуть, что в создании и изучении лекарственных средств, помимо фармакологов, непосредственное участие принимают химики-синтетики, биохимики, биофизики, морфологи, иммунологи, генетики, токсикологи, инженеры-технологи, фармацевты, клинические фармакологи. В случае необходимости к их созданию привлекаются и другие специалисты. На первом этапе создания лекарственных средств к работе приступают химики-синтетики, которые синтезируют новые химические соединения, обладающие потенциальной биологической активностью. Обычно химики-синтетики осуществляют целенаправленный синтез соединений или модифицируют химическую структуру уже известных эндогенных (вырабатываемых в организме) биологически активных веществ или ЛС. Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание биологически активных веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Как правило, такой синтез проводят в ряду химических соединений, в котором ранее были выявлены вещества, обладающие специфической активностью. Например, известно, что алифатические производные фенотиазина (промазин, хлорпромазин и др.) относятся к группе ЛС, эффективных в лечении психозов. Синтез близких им по химической структуре алифатических производных фенотиазина позволяет предположить наличие у вновь синтезированных соединений антипсихотической активности. Таким образом, были синтезированы, а затем внедрены в широкую медицинскую практику такие антипсихотические ЛС, как алимемазин, левомепромазин и др. В ряде случаев химики-синтетики модифицируют химическую структуру уже известных лекарственных средств. Например, в 70-х гг. XX в. в России было синтезировано и внедрено в широкую медицинскую практику антиаритмическое ЛС морацизин, которое, по мнению ведущего кардиолога США Б.Лауна (B.Lown), было признано самым перспективным антиаритмическим ЛС того времени. Замена в молекуле морацизина морфолиновой группы на диэтиламин позволила создать новый, оригинальный, высокоэффективный антиаритмический препарат этацизин. Создавать новые высокоэффективные ЛС можно и путем синтеза экзогенных аналогов (полученных искусственно) эндогенных (существующих в организме) биологически активных веществ. Например, хорошо известно, что важную роль в переносе энергии в клетке играет макроэргическое соединение креатинфосфат. В настоящее время в клиническую практику внедрен синтетический аналог креатинфосфата - препарат неотон, который с успехом применяют для лечения нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда и т.д. В некоторых случаях синтезируют не полный структурный аналог эндогенного биологического вещества, а близкое к нему по структуре химическое соединение. При этом иногда молекулу синтезируемого аналога модифицируют таким образом, чтобы придать ей какие-либо новые свойства. Например, структурный аналог эндогенного биологически активного вещества норадреналина препарат фенилэфрин обладает аналогичным с ним сосудосуживающим действием, однако в отличие от норадреналина фенилэфрин в организме практически не разрушается ферментом катехол-О-метилтрансферазой, поэтому действует более длительно. Возможен и другой путь направленного синтеза ЛС - изменение их растворимости в жирах или воде, т.е. изменение липофильности или гидрофильности препаратов. Например, хорошо известная ацетилсалициловая кислота не растворима в воде. Присоединение к молекуле ацетилсалициловой кислоты лизина (препарат ацетилсалицилат лизин) делает это соединение легкорастворимым. Всасываясь в кровь, этот препарат гидролизуется до ацетилсалициловой кислоты и лизина. Можно привести много примеров направленного синтеза ЛС. Биологически активные соединения могут быть получены и из микроорганизмов, тканей растений и животных, т.е. биотехнологическим путем. Биотехнология - отрасль биологической науки, в которой для производства материалов, в том числе и ЛС, используют различные биологические процессы. Например, производство природных антибиотиков основано на способности ряда грибков и бактерий продуцировать биологически активные вещества, оказывающие бактериолитическое (вызывающее гибель бактерий) или бактериостатическое (вызывающее потерю способности бактериальных клеток к размножению) действие. Также при помощи биотехнологии возможно выращивание культуры клеток лекарственных растений, которые по биологической активности близки к натуральным растениям. Важная роль в создании новых высокоэффективных лекарственных средств принадлежит такому направлению биотехнологии, как генная инженерия. Недавние открытия в этой области, показавшие, что человеческие гены клонируются (клонирование - процесс искусственного получения клеток с заданными свойствами, например, путем переноса гена человека в бактерии, после чего они начинают продуцировать биологически активные вещества с заданными свойствами), позволили приступить к широкому промышленному производству гормонов, вакцин, интерферонов и других высокоэффективных ЛС с заранее заданными свойствами. Например, пересадка гена человека, ответственного в его организме за выработку инсулина, непатогенному микроорганизму - кишечной палочке (Е. coli ), позволило получать в промышленном масштабе человеческий инсулин. В последнее время появилось еще одно направление создания новых высокоэффективных ЛС, базирующееся на изучении особенностей их метаболизма (превращения) в организме. Например, известно, что в основе паркинсонизма лежит дефицит нейромедиатора дофамина в экстрапирамидной системе мозга. Естественно было бы для лечения паркинсонизма использовать экзогенный дофамин, который бы возместил нехватку эндогенного дофамина. Такие попытки были предприняты, однако выяснилось, что экзогенный дофамин в связи с особенностями химического строения не в состоянии проникнуть через гематоэнцефалический барьер (барьер между кровью и тканью мозга). Позже был синтезирован препарат леводопа, который в отличие от дофамина легко проникает через гематоэнцефалический барьер в ткань мозга, где метаболизируется (декарбоксилируется) и превращается в дофамин. Другим примером таких ЛС могут служить некоторые ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ) - периндоприл, рамиприл, эналаприл и др. Так, биологически неактивный эналаприл, метаболизируясь (гидролизуясь) в печени, образует биологически высокоактивный метаболит эналаприлат обладающий гипотензивным (понижающим артериальное давление) действием. Такие ЛС получили название пролекарств, или биопрекузоров (метаболических прекузоров). Возможен и другой путь создания ЛС на основе изучения их метаболизма - создание комплексов «вещество носитель - биологически активное вещество». Например, известно, что полусинтетический антибиотик из группы пенициллинов - ампициллин - плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) - не более 30 -40 % принятого количества препарата. Для повышения всасывания (биодоступности) ампициллина был синтезирован полусинтетический пенициллин III поколения - бикампициллин, не обладающий противомикробным действием, но практически полностью всасывающийся в кишечнике (90 - 99 %). Попав в кровь, бикампициллин в течение 30 - 45 мин метаболизируется (гидролизуется) до ампициллина, который и оказывает выраженное противомикробное действие. Лекарственные средства, относящиеся к биопрекузорам и веществам-носителям, получили общее название - пролекарства. Помимо изучения фармакологически активных химических соединений, полученных путем целенаправленного синтеза или модификации структуры известных ЛС, возможен поиск биологически активных веществ среди различных классов химических соединений или продуктов растительного и животного происхождения, ранее в качестве потенциальных ЛС не изучавшихся. В этом случае при помощи различных тестов среди этих соединений отбирают вещества, обладающие максимальной биологической активностью. Такой эмпирический (от греч. empeiria - опыт) подход получил название скрининга фармакологических ЛС. Скрининг (от англ. screening ) - отбор, отсев, сортировка. В том случае, когда при изучении соединений оценивают весь спектр их фармакологической активности, говорят о полномасштабном скрининге, а в случае поиска веществ с какой-либо определенной фармакологической активностью, например противосудорожной, говорят о направленном скрининге лекарственных веществ. После этого в экспериментах на животных (in vivo ) и/или опытах, проводимых вне организма, например на культуре клеток (in vitro ), переходят к систематическому изучению спектра и особенностей фармакологической активности вновь синтезированных или отобранных эмпирическим путем соединений. При этом изучение биологической активности соединений проводят как на здоровых животных, так и в модельных экспериментах. Например, изучение спектра фармакологической активности веществ, обладающих антиаритмической активностью, проводят на моделях нарушений сердечного ритма, а антигипертензивных (понижающих артериальное давление - АД) соединений - в экспериментах на спонтанно гипертензивных крысах (специально выведенной линии крыс, обладающих врожденной гипертензией - высоким давлением). После выявления у изучаемых соединений высокой специфической активности, не уступающей, как минимум, активности уже известных (эталонных) ЛС, переходят к изучению особенностей их механизма действия, т. е. изучению особенностей влияния этих соединений на те или иные биологические процессы в организме, посредством которых реализуется их специфический фармакологический эффект. Например, в основе местноанестезирующего (обезболивающего) действия местных анестетиков лежит их способность понижать проницаемость мембран нервных волокон для ионов Na + и тем самым блокировать проведение по ним эфферентных импульсов, или влияние b-адреноблокаторов на сердечную мышцу обусловлено их способностью блокировать b 1 -адренорецепторы, расположенные на клеточной мембране клеток миокарда. В этих исследованиях, помимо собственно фармакологов, принимают участие биохимики, морфологи, электрофизиологи и т.д. По завершении фармакологических исследований и после определения механизмов действия изучаемых соединений начинается новый этап - оценка токсичности потенциальных ЛС. Токсичность (от греч. toxikon - яд) - действие ЛС, наносящее вред организму, которое может выражаться в расстройстве физиологических функций и/или нарушении морфологии органов и тканей вплоть до их гибели. Токсичность вновь синтезированных соединений изучают в специальных токсикологических лабораториях, где, помимо собственно токсичности, определяют мутагенность, тератогенность и онкогенность этих соединений. Мутагенность (от лат. mutatio - изменение, греч. genes - порождающий) - вид токсичности, характеризующий способность вещества вызывать изменения генетического спектра клетки, приводящие к передаче по наследству его измененных свойств. Тератогенность (от греч. teras - чудовище, урод, греч. genes - порождающий) - вид токсичности, характеризующий способность вещества оказывать повреждающее действие на плод. Онкогенность (от греч. onkoma - опухоль, греч. genes - порождающий) - вид токсичности, характеризующий способность вещества вызывать раковые заболевания. Параллельно с изучением токсичности вещества инженеры-технологи разрабатывают лекарственную форму изучаемого вещества, определяют способы хранения лекарственной формы и совместно с химиками-синтетиками разрабатывают техническую документацию для промышленного производства субстанции. Субстанция (действующее вещество, активное начало) - компонент лекарственного средства, оказывающий собственно терапевтическое, профилактическое или диагностическое действие. В лекарственную форму (придаваемое ЛС удобное для применения в клинической практике состояние, при котором достигается необходимый эффект) входят еще и вспомогательные вещества (сахар, мел, растворители, стабилизаторы и т.д.), которые самостоятельно фармакологической активностью не обладают. В тех случаях, когда после токсикологических исследований доказана безопасность изучаемого вещества для организма, результаты фармакологических и токсикологических исследований обобщают, составляют временную Фармакопейную статью и материалы подают в ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГУ «НЦЭСМП») при Министерстве здравоохранения и социального развития РФ для получения разрешения на проведение I фазы клинических испытаний. Фармакопейная статья - государственный стандарт ЛС, содержащий перечень показателей и методов контроля их качества. ФГУ «НЦЭСМП» - экспертный орган Министерства здравоохранения и социального развития РФ, занимающийся рассмотрением вопросов, связанных с практическим применением отечественных и зарубежных лекарственных, профилактических, диагностических и физиотерапевтических средств, а также вспомогательных веществ. Главным вопросом, который решает ФГУ «НЦЭСМП», является подготовка рекомендаций Министерству здравоохранения и социального развития РФ на разрешение медицинского применения новых ЛС. После поступления документов в ФГУ «НЦЭСМП» все материалы доклинического изучения ЛС детально рассматривает специальный экспертный совет, в который входят ведущие специалисты страны (фармакологи, токсикологи, клинические фармакологи, клиницисты), и в случае положительной оценки представленных материалов принимают решение о проведении I фазы клинических испытаний. В случае получения разрешения ФГУ «НЦЭСМП» испытуемое ЛС передают клиническим фармакологам для проведения I фазы клинических испытаний, которые проводят на ограниченном контингенте больных. В некоторых странах I фазу клинических испытаний проводят на здоровых испытуемых - добровольцах (20 - 80 чел.). В этом случае особое внимание уделяют изучению безопасности и переносимости однократной и многократных доз испытуемого ЛС и особенностей его фармакокинетики. II фазу клинических испытаний нового ЛС проводят на пациентах (200 - 600 чел.), страдающих заболеванием, для лечения которого предполагают использовать изучаемый препарат. Главной целью II фазы клинических испытаний является доказательство клинической эффективности изучаемого ЛС. В том случае, если II фаза клинических испытаний показала эффективность препарата, переходят к III фазе исследований, которую проводят на большем числе (более 2 000) пациентов. Основной задачей III фазы клинических испытаний является определение эффективности и безопасности изучаемого ЛС в условиях, максимально приближенных к тем, в которых его будут использовать в случае получения разрешения на широкое медицинское применение препарата. В случае успешного завершения этого этапа клинических испытаний всю имеющуюся документацию обобщают, делают соответствующее заключение, и материалы передают в Министерство здравоохранения и социального развития РФ для получения окончательного разрешения на широкое клиническое использование препарата. Последний этап (IV фаза) клинических испытаний проводят уже после получения разрешения Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации на клиническое применение нового ЛС; IV фаза клинических испытаний называется постмаркетинговым исследованием (англ. - postmarketing trials ). Целью IV фазы клинических испытаний является:

  • усовершенствование схем дозирования препарата;
  • сравнительный анализ эффективности лечения изучаемым ЛС и эталонными препаратами, применяемыми для фармакотерапии данной патологии;
  • выявление отличий изучаемого препарата от других ЛС данного класса;
  • выявление особенностей взаимодействия изучаемого ЛС с пищей и/или другими лекарствами;
  • выявление особенностей применения изучаемого ЛС у пациентов различных возрастных групп;
  • выявление отдаленных результатов лечения и т.д.
Протокол выполнения клинических испытаний достаточно сложен. Эффективность ЛС в клинике оценивается, в том числе и в сравнении с плацебо (от лат. placebo - понравлюсь, удовлетворю) - лекарственной формой, содержащей фармакологически индифферентное (неактивное) вещество, по внешнему виду и вкусу имитирующей то или иное ЛС, например таблетку, содержащую смесь сахара и мела. В клинической фармакологии плацебо используют при клинических испытаниях нового ЛС: одной группе пациентов назначают исследуемый препарат, а другой - плацебо и сравнивают эффекты от лечения. При этом все пациенты уверены в том, что они получают новое эффективное ЛС, т.е. плацебо используют для того, чтобы выявить истинную фармакологическую активность препарата, а не психотерапевтический эффект от его назначения. При проведении клинических испытаний используют слепой и двойной слепой методы определения активности ЛС. В первом случае только лечащий врач знает, какому из пациентов назначают испытуемое ЛС, какому - плацебо. При двойном слепом методе ни лечащий врач, ни тем более больной не знают, что он получил: истинное ЛС или плацебо. При двойном слепом методе эффективность препарата оценивают, как правило, клинические фармакологи, проводящие исследование препарата. Значение клинических испытаний новых ЛС крайне важно: только в условиях клиники возможно выявление особенностей влияния ЛС на организм человека, в том числе особенности всасывания, распределения, связывания с белками плазмы крови, метаболизма и выведения. Кроме того, только в условиях клиники возможно выявление ряда побочных эффектов, например, влияние ЛС на психическую сферу, интеллектуальную деятельность и т.д. Процесс создания и изучения новых ЛС достаточно долог. В среднем от момента синтеза до получения разрешения на широкое клиническое использование препарата проходит 8-15 лет, а материальные затраты составляют 500 - 800 млн. долл. США. При этом только затраты труда составляют 140 - 200 человеко-лет. Фактически эти затраты гораздо больше, так как даже по самым оптимистическим подсчетам лишь 5 - 7 % вновь синтезированных соединений благополучно проходят все этапы экспериментального и клинического изучения и получают разрешение на широкое клиническое применение. Однако даже после передачи препарата в клиническую практику интерес фармакологов и фармацевтов к нему не ослабевает, поскольку создаются новые, более удобные для применения лекарственные формы, уточняются и оптимизируются, а в некоторых случаях и пересматриваются показания к его применению, разрабатываются новые схемы лечения, определяются особенности его взаимодействия с другими ЛС, создаются комбинированные ЛС и т.д. Например, ацетилсалициловая кислота была внедрена в клиническую практику в 1899 г. как противовоспалительное, жаропонижающее и ненаркотическое обезболивающее средство. По этим показаниям ее использовали более 60 лет. Однако в 1970-е гг. была выявлена способность ацетилсалициловой кислоты подавлять синтез тромбоксана и тем самым понижать агрегационную способность тромбоцитов, т.е. у препарата было выявлено мощное антиагрегационное действие (способность ЛС препятствовать склеиванию, слипанию тромбоцитов в просвете сосудов; отсюда - название этой группы ЛС - «антиагреганты»). В настоящее время ацетилсалициловую кислоту широко применяют в клинической практике для профилактики тромбообразования при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Более того, согласно данным некоторых ученых систематический прием ацетилсалициловой кислоты более чем на 50 % понижает риск развития повторного инфаркта миокарда и/или инсульта. Постепенно совершенствовались и лекарственные формы ацетилсалициловой кислоты. В настоящее время создано большое количество водорастворимых лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты - ацилпирин растворимый, упсарин, аспирин УПСА и др. Известно, что основным побочным действием ацетилсалициловой кислоты, особенно при длительном применении, является повреждение слизистой оболочки желудка и кишечника, в результате чего развиваются эрозии, изъязвления слизистой оболочки и резко возрастает риск развития желудочно-кишечных кровотечений, а у пациентов, страдающих язвенной болезнью желудка, возможно прободение язвы. Для профилактики этих осложнений разработаны и внедрены в широкую клиническую практику специальные лекарственные формы ацетилсалициловой кислоты, покрытые кишечнорастворимой оболочкой (аспирин кардио, тромбо АСС и др.), использование которых в определенной мере понижает риск развития этих осложнений.

ОБЩАЯ РЕЦЕПТУРА.»

1.Определение предмета фармакология и ее задачи.

2.Этапы развития фармакологии.

3.Методы изучения фармакологии в России.

4.Пути изыскания лекарственных средств.

5.Перспективы развития фармакологии.

7.Понятие о лекарственных препаратах, лекарственных веществах и лекарственных формах.

8.Классификация препаратов по силе действия,

по консистенции и по применению.

9.Понятие о галеновых и новогаленовых препаратах.

10.Понятие о государственной фармакологии.

Фармакология изучает действие лекарственных препаратов на организм .

1.Изыскание новых лекарственных средств и доведение их до практической медицины.

2.Усовершенствование существующих лекарств (получение препаратов с менее выраженными побочными действиями)

3.Поиск лекарств с новым лечебным действием.

4.Изучение средств народной медицины.

Лекарство должно быть: эффективным, безвредным и иметь преимущество перед препаратами данной группы.

ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАКОЛОГИИ.

1- этап - эмперический (первобытнообщинный)

Случайные открытия - случайные находки.

2- этап - эмперико- мистический (рабовладельческий)

Появление первых лекарственных форм

(ароматные воды,)

Гиппократ, Парацельс, Гален.

3- этап - религиозно - схоластический или феодальный.

4- этап - научная фармакология, конец У111 начало 1Хвека.

1- этап - допетровский

В 1672 году была открыта вторая аптека, где имелась таксировка (взималась плата).

При Петре 1 было открыто 8 аптек.

2- этап - дореволюционный

3- этап - современный

Формируется научная фармакология. Конец ХУ111 в.и связан этот этап с открытием медицинских факультетов при университетах.

МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ.

1.Описательный. Нестор Максимович

2.Экспериментальный:г.Тарту была открыта первая лаборатория.

Основоположники: Нелюбин, Иовский, Дыбковский, Догель.

3.Экспериментально- клинический. Появляются первые клиники.



Боткин, Павлов, Кравков.

4.Экспериментально - клинический.На патологически измененных органах.

академик Павлов и Кравков они же являются основоположниками

Российской фармакологии.

академик Павлов - изучение пищеварения, ВНС, ССС.

Кравков - (ученик Павлова) - издал первый учебник по фармакологии,

который переиздавался 14 раз.

5.Экспериментально - клинический на патологических измененных органах

с учетом дозы.

Николаев и Лихачев - ввели понятие дозы.

В 1920 году был открыт ВНИХФИ.

В 1930 году был открыт ВИЛР.

В 1954 году был открыт НИИ фармакологии и химии терапии при АМН.

С 1954 года начинается «золотой век» фармакологии.

В 1978 году при нашем заводе «Медпрепаратов» -НИИА. (Биосинтез)

ПРИНЦИПЫ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

Полученные лекарства аналогичны тем, которые существуют в живом

организме (например, адреналин).

2.Создание новых препаратов на основе известных биологически

активных веществ.

3.Имперический путь. Случайные открытия, находки.

4.Получение препаратов из продуктов грибов и микроорганизмов

(антибиотики).

5. Получение препаратов из лекарственных растений.

ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАКОЛОГИИ.

1.Повысить уровень и эффективность диспансеризации.

2.Поднять уровень и качество медицинского обслуживания.

3.Создать и повысить производство новых лекарственных средств для лечения онкологических больных, больных сахарным диабетом, ССС.

4.Повысить качество подготовки кадров среднего и высшего звена.

Общая рецептура –

это раздел фармакологии, изучающий правила выписывания, приготовления и отпуска лекарств больным.

РЕЦЕПТ - это письменное обращение врача, с просьбой о приготовлении

и отпуске лекарства больному.

Согласно приказу № 110 МЗ РОССИИ от 2007 года №148-1 У/-88 существует три формы рецептурных бланков.

ФОРМА 107/У- Можно выписывать: одно ядовитое или не более двух простых или сильнодействующих.

На простые и сильнодействующие рецепт действителен в течение двух месяцев, а сильнодействующие и спиртосодержащие - в течение 10 дней.

ФОРМА 148/У- Выписывается в двух экземплярах с обязательным заполнением под копирку, для отпуска лекарств бесплатно или на льготных условиях.

Отличие формы №2 от формы №3

ФОРМА №1. 1.Штамп поликлиники или код.

2.Дата выписки рецепта.

3.Ф.И.О. больного, возраст.

4.Ф.И.О. врача.

5.Выписывается препарат.

6.Печать и подпись.

Рецепт является юридическим документом

ФОРМА №2. 1.Штамп и шифр.

2.Указано: бесплатно.

3.Эти рецепты имеют свой номер.

4.Указывается номер пенсионного удостоверения.

5.Выписывается только одно лекарственное вещество.

ФОРМА №3. Рецепт выписывается на специальных бланках из муаровой бумаги, розового цвета, на свету видны волны, т.е. этот бланк нельзя подделать.

Это бланк особого учета, имеет розовый цвет, водяные знаки и серию

Отличие от формы №3 от других бланков соответствующих форм.

1.Каждый бланк имеет свою серию и № (например, ХГ - №5030)

2.На рецептурном бланке ставится № истории болезни или амбулаторной

3.Бланки хранятся в сейфах, они закрываются и ставится печать т.е. опечатываются. Ведется учет рецептурных бланков в специальном журнале, который пронумерован, прошнурован и скреплен печатью.

4.Ответственный за хранение проведен приказом по больнице или по поликлинике.

5.На наркотики выписывается только одно вещество, выписывается только самим врачом и заверяется главным врачом или зав. отделением.

ПРАВИЛА ВЫПИСЫВАНИЯ РЕЦЕПТОВ:

Рецепт выписывается только шариковой ручкой, не допускаются исправления и зачеркивания. Выписывается только на латинском языке.

Твердые лекарственные вещества выписываются в граммах (например: 15,0),

· жидкие вещества обозначаются в мл.,

· спирт этиловый в чистом виде отпускаются с аптечного склада ангро т.е. по весу. и поэтому для учета выписывается в рецептах по массе, т.е в граммах

Допускаются общепринятые сокращения. (см. приказ)

Сигнатура пишется на русском или на национальном языке. Указывается способ применения.

НЕЛЬЗЯ: в сигнатуре писать такие выражения как:

внутренне

или применение известно.

В каждой аптеке имеется журнал неправильно выписанных рецептов.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЕЩЕСТВО - это вещество, используемое для лечения,

профилактики и диагностики заболеваний.

ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ - это препарат, (л.ф.) имеющий в своем составе одно или несколько лекарственных веществ и выпускаемый в определенной лекарственной форме.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА - это форма лекарственного препарата, делающая его удобным для применения.

Тема: КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПО

СИЛЕ ДЕЙСТВИЯ.

1.Ядовитые и наркотические. (список А. порошки)

Обозначаются (Venena «А»), хранятся в штанглассах, этикетка - черная,

белыми буквами написано название препарата. Хранят согласно приказу №328 от 23.08.1999 года в сейфах, под замком оборудованном звуковой или световой сигнализацией, на ночь опечатывается. Ключ находится у ответственного за учет наркотических веществ.

На внутренней стороне дверки сейфа указывается список А - ядовитых лекарственных препаратов с указанием высшей разовой дозы и высшей суточной дозы.. Внутри сейфа выделено отдельное место, где хранятся особо ядовитые вещества (сулема, мышьяк).

2.Сильнодействующие

(Heroica «Б»)

Этикетка на штанглассах - белая, названия веществ написаны красными буквами, хранятся в обычных шкафах.

3.Препараты общего действия.

Размещаются также в обычных шкафах.

Этикетка - белая, написаны черными буквами.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО КОНСИСТЕНЦИИ.

Делятся на:

1.Твердые.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО СПОСОБУ ПРИМЕНЕНИЯ:

1.Для наружного применения.

2.Для внутреннего применения.

3.Для инъекций.

По способу изготовления жидких лекарственных форм выделяют в особую группу лекарственные препараты, которые называются – галеновыми

ГАЛЕНОВЫ ПРЕПАРАТЫ - это спиртовые вытяжки из лекарственного сырья, содержащие вместе с действующими веществами и балластные вещества. - (вещества не оказывают лечебного действия и также не вредны для организма)

НОВОГАЛЕНОВЫ ПРЕПАРАТЫ :- это препараты максимально очищены

от балластных веществ. В своем составе, в основном, содержат чистые действующие вещества.

ДЕЙСТВУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА -это химически чистые вещества определенной направленности терапевтического действия.

БАЛЛАСТНЫЕ ВЕЩЕСТВА - понижают или повышают эффект терапевтического действия не принося вред здоровью

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ - это сборник общих государственных стандартов, определяющих качество, эффективность и безопасность лекарственных препаратов. Она содержит статьи по определению качественного и количественного содержания веществ в лекарственных формах.

Разработка новых лекарственных средств осуществляется совместными усилиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специалистам в области химии, фармакологии, фармации. Создание нового лекарственного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным государственными учреждениями - Фармакопейным Комитетом, Фармакологическим Комитетом, Управлением М3 РФ по внедрению новых лекарственных средств.
Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами - GLP (Good Laboratory Practice - Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice - Качественная

производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice - Качественная клиническая практика).
Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего исследования - IND (Investigation New Drug).
Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ) идет по трем основным направлениям.
Химический синтез лекарственных веществ

  • Эмпирический путь: скрининг, случайные находки;
  • Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, химическая модификация известных молекул;
  • Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура - фармакологическое действие».
Эмпирический путь (от греч. empeiria - опыт) создания лекарственных веществ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд химических соединений и определяют с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном уровнях и на целом животном) наличие или отсутствие у них определенной фармакологической активности. Так, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах; спазмолитической активности - на изолированных гладкомышечных органах (ex vivo); гипогликемической активности - по способности понижать уровень сахара в крови испытуемых животных (in vivo). Затем среди исследуемых химических соединений выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, которое используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининга (от англ, screen - отсеивать, сортировать). Ряд препаратов был внедрен в медицинскую практику в результате случайных находок. Так было выявлено противомикробное действие азокрасителя с сульфаниламидной боковой цепью (красного стрептоцида), в результате чего появилась целая группа химиотерапевтических средств - сульфаниламиды.
Другой путь создания лекарственных веществ состоит в получении соединений с определенным видом фармакологической активности. Он получил название направленного синтеза лекарственных веществ. Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, ^витамины.
Химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарственные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием. Так, изменение химической структуры ингибиторов карбоангидразы привело к созданию тиазидных диуретиков, обладающих более сильным диуретическим действием.
Введение дополнительных радикалов и фтора в молекулу налидиксовой кислоты позволило получить новую группу противомикробных средств - фторхино- лонов с расширенным спектром противомикробного действия.
Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н2-ги- стаминовых рецепторов. Было известно, что гистамин является мощным стимулятором секреции хлористоводородной кислоты в желудке и что противогиста- минные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. На этом основании был сделан вывод, что существуют подтипы гистами - новых рецепторов, выполняющих различные функции, и эти подтипы рецепторов блокируются веществами разной химической структуры. Была выдвинута гипотеза, что модификация молекулы гистамина может привести к созданию селективных антагонистов гистаминовых рецепторов желудка. В результате рационального дизайна молекулы гистамина в середине 70-х годов XX века появилось противоязвенное средство циметидин - первый блокатор Н2-гистаминовых рецепторов.
Выделение лекарственных веществ из тканей и органов животных, растений и минералов
Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гормоны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минеральные вещества.
Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, методами биотехнологии (клеточной и генной инженерии)
Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.
Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические системы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных.
Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны биотехнологические методы получения соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, тироксина, стероидных гормонов.
После получения новой активной субстанции и определения ее основных фармакологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.
Доклинические испытания
Помимо изучения специфической активности, во время доклинических испытаний в опытах на животных полученная субстанция исследуется на острую и хроническую токсичность; исследуется также ее влияние на репродуктивную функцию; субстанция исследуется на эмбриотоксичность и тератогенность; кай- церогенность; мутагенность. Эти исследования проводятся на животных в соответствии со стандартами GLP. В ходе этих исследований определяют среднюю эффективную дозу (ЕД50 - доза, которая вызывает эффект у 50% животных) и среднюю летальную дозу (БД50 - доза, которая вызывает гибель 50% животных).
Клинические испытания
Планирование и проведение клинических испытаний проводятся клиническими фармакологами, клиницистами, специалистами по статистике. Эти испытания проводятся на основе системы международных правил GCP. В Российской
Федерации на основе правил GCP разработан и применяется стандарт отрасли «Правила проведения качественных клинических испытаний».
Правила GCP - это свод положений, в соответствии с которыми планируются и проводятся клинические испытания, а также анализируются и обобщаются их результаты. При следовании этим правилам полученные результаты действительно отражают реальность, а пациенты не подвергаются необоснованному риску, соблюдаются их права и конфиденциальность личной информации. Другими словами, GCP объясняет, как получать достоверные научные данные и заботиться при этом о благополучии участников медицинских исследований.
Клинические испытания проводятся в 4 фазы.
  1. фаза клинических испытаний проводится с участием небольшого числа добровольцев (от 4 до 24 человек). Каждое исследование проводится в одном центре, длится от нескольких дней до нескольких недель.
Обычно к I фазе относятся фармакодинамические и фармакокинетические исследования. В ходе испытаний I фазы исследуют:
  • фармакодинамику и фармакокинетику одной дозы и множественных доз при разных путях введения;
  • биодоступность;
  • метаболизм активной субстанции;
  • влияние возраста, пола, пищи, функции печени и почек на фармакокинетику и фармако динамику активной субстанции;
  • взаимодействие активной субстанции с другими лекарственными средствами.
В ходе I фазы получают предварительные данные о безопасности препарата и
дают первое описание его фармакокинетики и фармакодинамики у человека.
  1. фаза клинических испытаний предназначена для оценки эффективности активной субстанции (лекарственного вещества) у больных с профильным заболеванием, а также для выявления отрицательных побочных явлений, связанных с применением препарата. Исследования II фазы проводят под очень строгим контролем и наблюдением на больных в группе 100-200 человек.
  2. фаза клинических испытаний представляет собой многоцентровые расширенные исследования. Они проводятся после получения предварительных результатов, указывающих на эффективность лекарственного вещества, и их главная задача - получить дополнительные сведения по эффективности и безопасности различных лекарственных форм препарата, которые необходимы для оценки общего соотношения пользы и риска от его применения, а также для получения дополнительных сведений для составления медицинской маркировки. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы. Эти исследования обычно охватывают от нескольких сотен до нескольких тысяч человек (в среднем 1000- 3000). В последнее время появился термин «мегаисследования», в которых могут принимать участие свыше 10 000 пациентов. В ходе проведения III фазы определяются оптимальные дозы и схемы введения, изучаются характер наиболее частых нежелательных реакций, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние возраста, сопутствующих состояний и т.п. Условия исследований максимально приближены к реальным условиям применения препарата. Такие исследования вначале проводятся с использованием открытого метода (open) (врач и больной знают, какой препарат применяется - новый, контрольный или плацебо). Дальнейшие исследования проводятся одинарным слепым (single-blind) методом (больной не знает, какой препарат применяется - новый, контрольный или плацебо), двойным слепым (double-blind) методом, при котором ни врач, ни

больной не знают, какой препарат применяется - новый, контрольный или плацебо, и тройным слепым (triple-blind) методом, когда ни врач, ни больной, ни организаторы и статистики не знают назначенной терапии у конкретного пациента. Эту фазу рекомендуют проводить в специализированных клинических центрах.
Данные, полученные в клинических испытаниях III фазы, являются основой для создания инструкции по применению препарата и важным фактором для принятия официальными инстанциями решения о его регистрации и возможности медицинского использования.
Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов
Оценка биоэквивалентности лекарственных препаратов является основным видом контроля качества воспроизведенных (генерических) препаратов - лекарственных препаратов, содержащих то же лекарственное вещество в той же дозе и лекарственной форме, что и оригинальный лекарственный препарат.
Два лекарственных препарата (в одной лекарственной форме) являются био- эквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного вещества и одинаковую скорость достижения максимальной концентрации вещества в крови.
Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований. В Российской Федерации исследования биоэквивалентности регламентируются «Методическими рекомендациями по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов».
Регистрация лекарственного препарата
Полученные в ходе исследований данные оформляются в виде соответствующих документов, которые направляются в государственные организации, регистрирующие данный препарат и дающие разрешение на его медицинское применение. В Российской Федерации регистрация лекарственных препаратов производится Министерством здравоохранения РФ.
Постмаркетинговые испытания
Регистрация препарата не означает, что исследования его фармакологических свойств прекращены. Существует IV фаза клинических испытаний, которая получила название «постмаркетинговых исследований», т.е. IVфаза клинических исследований проводится после начала продажи препарата с целью получения более подробной информации о безопасности и эффективности препарата в различных лекарственных формах и дозах, при длительном применении у различных групп пациентов, что позволяет более полно оценить стратегию применения препарата и выявить отдаленные результаты лечения. В исследованиях принимает участие большое количество пациентов, что позволяет выявить ранее неизвестные и редко встречающиеся нежелательные эффекты. Исследования IV фазы также направлены на оценку сравнительной эффективности и безопасности препарата. Полученные данные оформляются в виде отчета, который направляется в организацию, давшую разрешение на выпуск и применение препарата.
В том случае, если после регистрации препарата проводятся клинические испытания, целью которых является изучение новых, незарегистрированных свойств, показаний, методов применения или комбинаций лекарственных веществ, то такие клинические испытания рассматриваются, как испытания нового лекарственного препарата, т.е. считаются исследованиями ранних фаз.