Неопиоидные анальгетики центрального действия (классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты). Анальгетики преимущественно центрального действия наркотические анальгетики ноцицептивная Ненаркотически
Обезболивающие препараты в виде таблеток – это анальгетики различных фармакологических классов, устраняющие или облегчающие чувство боли. Их можно назвать самыми востребованными для человека, так как боль сопровождает любое заболевание.
Популярные обезболивающие таблетки у всех на слуху. Они широко рекламируются по телевидению и присутствуют в домашней аптечке. Каждый из них имеет свои особенности и общие черты. Важно знать, какие лучше выбрать в конкретном случае.
Классификация обезболивающих препаратов
Большинство “работают” на уровне центральной нервной системы. Именно активация нейронов (в подкорковых структурах и коре мозга) вызывает у человека субъективные болезненные ощущения. Некоторые связывают специфические рецепторы непосредственно в тканях.
В основе деления на группы лежит механизм действия. От него зависит сила болеутоляющего эффекта и серьезность негативного влияния на организм.
- Наркотические . Тормозят рецепторы мозга, причем не только отвечающие за формирование болевого синдрома, но и многие другие. Этим объясняется большое количество побочных реакций: снотворное и седативное, угнетение дыхательного и кашлевого центров, повышение тонуса мышц кишечника и мочевого пузыря, психические расстройства (галлюцинации).
- Ненаркотические . Не угнетают центральную нервную систему и не оказывают психотропного влияния. Привыкания не бывает. Это популярные лекарства, известные большинству людей.
- Смешанного механизма . Самый востребованный – «Трамадол».
- Периферические . Препятствуют распространению патологического возбуждения в тканях организма. Дополнительно снимают воспаление – НПВП, салицилаты, производные пиразолона и другие.
Для пациентов важно не классификационная группа, а особенности применения: в каких случаях лучше использовать, какие побочные реакции оказывает, кому противопоказаны. Остановимся на этих вопросах подробнее.
Список эффективных обезболивающих таблеток
По телевидению часто рекламируются торговые марки, содержащие одинаковое действующее вещество. В данном случае “раскрученность” бренда не является признаком его эффективности. Каждый должен назначаться с учетом механизма действия, показаний и противопоказаний.
В домашней аптечке есть несколько анальгезирующих средств. Их принимают в различных ситуациях, не подозревая, что большинство из них универсальны. Перечислим эффективные таблетки.
Парацетамол («Эффералган», «Панадол»)
Это анальгетик-антипиретик. Он эффективно снижает температуру. Блокирует образование простагландинов, повышающих чувствительность рецепторов к медиаторам боли, и центр терморегуляции в гипоталамусе.
Назначается в таких случаях: головная, зубная боль, миалгия, болезненные месячные, травмы, геморрой, ожоги. Побочные реакции появляются редко. Выпускается в таблетированной форме и суспензии для детей.
Противопоказан в детском возрасте (до 1 месяца), при беременности (III триместр), почечной недостаточности, воспалительных заболеваниях жкт. Не сочетается с алкоголем. Назначается коротким курсом – не более 5-7 дней.
Ацетилсалициловая кислота (нестероидные противовоспалительные средства). Назначается при воспалении в суставах и мышцах. Снижает температуру, но применяется в этих целях только у взрослых.
Неблагоприятно действует на желудок и кишечник (при длительном использовании). Запрещен при бронхиальной астме, геморрагических диатезах, эрозивно-язвенных процессах жкт в стадии обострения.
Курс приема не должен превышать семи дней. Из побочных эффектов чаще встречаются тяжесть в животе, тошнота, рвота, головокружения, шум в ушах. Длительное использование должно согласовываться с врачом.
Самый известный анальгетик, снижает температуру тела и проявления воспаления. Назначается так же, как и парацетамол – после хирургических вмешательств (в инъекционной форме), при почечной и печеночной коликах, травматических повреждениях и ушибах.
Форма выпуска: таблетки и раствор для инъекций. Входит в состав литической смеси (совместно с папаверином и димедролом) – экстренная необходимость снизить температуру или снять болевые ощущения.
Противопоказан до 3 месяцев, беременным и кормящим женщинам, при тяжелых поражениях печени и почек. Не совместим с алкоголем. Среди неблагоприятных эффектов выделяют способность снижать давление и вызывать аллергию.
Ибупрофен («МИГ», «Нурофен»)
Комплексное НПВС, блокирует несколько механизмов воспалительной реакции. Эффективно купирует боль в суставах, в спине, головную, зубную, миалгии, неприятные ощущения при дисменореи и ревматоидном артрите.
Существуют таблетированные формы, суспензия, ректальные свечи. Используется в педиатрии в качестве жаропонижающего. Считается одним из безопасных при условии соблюдения возрастных дозировок.
Противопоказания аналогичны аспирину, так как способен вызывать эрозивные изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Нежелательное воздействие возникает при передозировке или приеме больше 3-х дней. Это диспептические явления, слабость, гипотония.
Амидопирин (пирамидон)
Относится к группе пиразолона с выраженным свойством понижать температуру тела. Обезболивание касается всех видов болевого синдрома средней и слабой интенсивности.
Среди показаний на первом месте стоит невралгия (возникающая по ходу нерва), суставные изменения (артриты, артрозы), ревматизм, лихорадочные состояния у взрослых.
Детям назначается редко за счет более сильных побочных влияний: на кроветворение, слизистую оболочку жкт. Запрещен больным бронхиальной астмой, беременным и кормящим. Описаны тяжелые случаи аллергии на амидопирин.
Ортофен («Диклофенак», «Вольтарен»)
НПВП, который эффективен преимущественно при суставных и мышечных болях. Обладает умеренным жаропонижающим эффектом. Блокирует синтез простагландинов на уровне головного мозга и в тканях различных органов.
Снимает припухлость суставов, увеличивает объем движений. Уменьшает отечность тканей при воспалении. Назначается в послеоперационный период и после травм. Для снижения температуры тела обычно не используется.
Противопоказан при бронхиальной астме, проблемах с желудком и кишечником, почечной и печеночной недостаточности. Не назначают женщинам в III триместре беременности, у подростков до 18 лет.
Препарат из группы спазмолитиков. Блокирует гладкую мускулатуру органов желудочно-кишечного тракта, сосудов, в том числе головного мозга, бронхов. Применяют при болях спастического характера (при холецистите, энтероколите, почечной колики, стенокардии).
Кроме анальгезирующего, обладает гипотензивным действием (снижает артериальное давление), купирует судороги, успокаивает (седативный эффект). Замедляя внутрисердечную проводимость, снимает приступ тахикардии.
Противопоказан детям до 6 месяцев, при AV-блокаде сердца, почечной недостаточности, глаукоме и аллергических реакциях на компоненты препарата. Выпускается в различных лекарственных формах.
Комплексный препарат. Содержит НПВС (метамизол натрия, аналогичный пирамидону), спазмолитик (производное пиперидина, которое полностью повторяет эффекты папаверина) и М-холиноблокатор (фенпивериния бромид), усиливающий спазмолитическое действие.
Показания очень похожи на папаверин: заболевания желудка и кишечника (спастический колит, гастрит), желчевыводящих путей, мочекаменная болезнь, дисменорея, патология мочевого пузыря (цистит) и почек (пиелонефрит).
Противопоказания: подозрение на “острый живот” (хирургическая патология, требующая экстренной операции), почечная и печеночная недостаточность, глаукома и другие.
Самые сильные обезболивающие таблетки
К сожалению, многие острые и хронические заболевания сопровождаются сильнейшими болями, которые делают жизнь пациента невыносимой. В таких случаях без сильнодействующих анальгетиков не обойтись. Большинство их них применяются под строгим врачебным контролем в стационаре или выписываются по рецепту.
Пить лекарства из следующего списка нужно осторожно. Большинство имеют сильные побочные реакции и множество противопоказаний. Способны вызывать привыкание при длительном курсе лечения.
Продается в аптеках только по рецепту. Смешанного типа – наркотический и ненаркотический, что делает его эффективным при сильных болях. Не вызывает такого привыкания, как чистые опиоиды, не угнетает дыхательный центр.
Популярен в онкологии, травматологии, хирургии (в послеоперационный период), кардиологии (при инфаркте миокарда в острой стадии), при проведении болезненных медицинских манипуляций. Выпускается в виде капель, раствора для инъекций, ректальных суппозиториев.
Не назначают при состояниях с угнетением нервной системы (отравлении алкоголем и наркотиками), у детей, при выраженной почечной и печеночной недостаточности. При беременности используют только по жизненным показаниям.
Относится к наркотическим анальгетикам центрального действия. Применяется при состояниях, которые невозможно облегчить с помощью ненаркотических средств: при ожогах, травмах, онкологических заболеваниях, инфаркте миокарда и многих других состояниях.
Выпускается в таблетированной форме и растворе для инъекции. В аптеках продается только по рецепту. Является препаратом, на который распространяется строгая отчетность. Используется обычно в условиях стационара.
Противопоказан при угнетении дыхательного центра, непереносимости отдельных компонентов. Список ситуаций, когда промедол следует использовать с осторожностью, очень обширен. Побочные реакции могут возникать со стороны всех систем организма.
Относится к центральным наркотическим природным анальгетикам. Активно используется для лечения сухого кашля из-за своей способности блокировать кашлевой центр.
Механизм анальгезирующего действия – возбуждение опиатных рецепторов различных органов, в том числе и головного мозга. За счет этого изменяется эмоциональное восприятие ощущений.
По сравнению с другими средствами этой группы меньше угнетает дыхательный центр. Применяется для лечения мигрени, при и (болезненность возникает при сильном мучительном кашле).
НВПП, действующий только как анальгетик. Не способен снижать темепературу тела и бороться с воспалением. По силе приближается к наркотическими анальгетиками, но не обладает их побочными реакциями.
Поскольку не вызывает угнетения центральной нервной системы и привыкания, может применяться длительной время при сильных болях любой локализации: онкология, ожоги, зубная боль, травмы, невралгии.
Противопоказан при язвенной болезни и неперносимости компонентов. Не используется в педиатрии и у беременных женщин (отсутствуют клинические испытания). Неблагоприятное влияние на организм бывает не часто: тошнота, рвота, тяжесть в животе, сонливость.
Нимесулид («Найз», «Апонил»)
НПВС – относится к новому поколению, так как действуют избирательно. Тормозит синтез простагландинов в очаге воспаления, но здоровые ткани не затрагивает. За счет этого более безопасен и имеет более широкий спектр применения.
Оказывает противовоспалительное, болеутоляющее, жаропонижающее и антиагрегационное действие. Популярен при болевом синдроме в опорно-двигательной системе (артриты, артрозы, миалгии, радикулиты и другие заболевания). Эффективен и при головной боли, альгодисменореи.
Противопоказания не отличаются от аналогичных для этой группы. Не применяется при беременности, в детском возрасте, при нарушении функции печени и почек, при эрозивно-язвенных поражениях жкт и бронхиальной астме.
Ненаркотические анальгетики (антальгики) в отличие от наркотических не влияют на высшую нервную деятельность человека, не вызывают наркомании. Анальгезирующее действие препаратов менее интенсивно, чем у морфина, в литературе их называют умеренными (мягкими) анальгетиками. Эти препараты эффективны при болях воспалительного происхождения, в том числе при головной, зубной боли, мышечных, суставных, невралгических болях. Кроме анальгезирующего действия ненаркотические анальгетики оказывают жаропонижающий и противовоспалительный эффект.
К ненаркотическим анальгетикам относятся синтетические препараты изпроизводных салициловой кислоты (кислота ацетилсалициловая, метилсалицилат), производныепиразолона (анальгин, бутадион), производныеанилина (фенацетин, парацетамол) и другие нестероидные противовоспалительные средства.
Нестероидные противовоспалительные средства (НВПС) – это группа лекарств, обладающих выраженным противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивающим действием. Действие НВПС заключается в блокировании некоторых ферментов, способствующих образованию биологически активных веществ, запускающих воспалительную реакцию. Основные показания для использования нестероидных противовоспалительных средств это болезни мышц и суставов, температура, головная боль, понижение свертываемости крови. Наиболее опасными побочными эффектами НВПС являются обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также аллергия. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) это группа лекарств не относящихся к группе стероидных гормонов и обладающих выраженным противовоспалительным действием.
Боль, воспаление и температура это постоянные признаки практически всех болезней. В организме человека все эти три феномена, характерные для болезни, контролируются группой биологически активных веществ (простагландинов), которые вырабатываются в пораженных болезнью тканях. Воздействую на сосуды и нервы на месте раны или в больном органе, простагландины вызывают отек, покраснение, болезненность. В мозгу человека простагландины активируют центр, отвечающий за повышение температуры тела и вызывают лихорадку (температуру).
Действие нестероидных противовоспалительных препаратов заключается в торможении образования простагландинов, что в свою очередь устранят боль, воспаление и температуру. Действительно, большинство противовоспалительных препаратов обладают выраженным обезболивающим и жаропонижающим эффектом.
Кроме устранения температуры и воспаления противовоспалительные средства влияют на свертываемость крови и делают ее более текучей, в связи с чем они широко используются в лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, стенокардия, сердечная недостаточность и пр.).
Для нашего организма все нестероидные противовоспалительные средства являются чужеродными веществами. В организме человека есть собственная противовоспалительная система, которая запускается в случае сильных травм или стресса. Главное противовоспалительное действие в организме человека осуществляет ряд стероидных гормонов надпочечников (глюкортикоиды), синтетические аналоги которых используются при изготовлении гормональных противовоспалительных препаратов.
Термин «нестероидные» означает, что лекарства из группы НПВС не относятся к группе стероидных гормонов и лишены ряда побочных действия специфичных для лекарств из этой группы.
Нестероидные противовоспалительные средства используют:
В качестве жаропонижающих для:лечения температуры, на фоне различных болезней у детей и взрослых
В качестве противовоспалительных препаратов НПВС используются для лечения:заболеваний опорно-двигательного аппарата (артрит, остеохондроз, грыжа межпозвоночного диска, миозиты, при ушибах и растяжениях)
В качестве обезболивающего средства нестероидные противовоспалительные препараты используются в лечении: мигрени и других головных болей, болей при менструации и некоторых гинекологических заболеваниях, в лечение желчной или почечной колики и пр.
В качестве ангиагреганта нестероидные противовоспалительные препараты используются для лечения:
Ишемической болезни сердца, профилактики инфаркта и инсульта.
38.Психотропные средства с седативным эффектом: антипсихотические (нейролептики) - производные фенотиазина, бутирофенона и др.), транквилизаторы (анксиолитики), седативные средства (бромиды, препараты растений и др.), антидепрессанты (тимолептики).
39.Нейролептанальгезия, атаралгезия.
НЕОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Интерес к неопиоидным анальгетикам в основном связан с поиском эффективных болеутоляющих средств, не вызывающих наркоманию. В настоящем разделе выделены 2 группы веществ.
Вторая группа представлена разнообразными лекарственными средствами, у которых наряду с основным эффектом (психотропным, гипотензивным, противоаллергическим и др.) имеется и достаточно выраженная анальгетическая активность.
Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики центрального действия (производные парааминофенола)
В этом разделе будет представлено производное парааминофенола — — как
неопиоидный анальгетик центрального действия.
(ацетаминофен, панадол, тайленол, эффералган) 1, являющийся активным метаболитом фенацетина, широко используется в медицинской практике.
Применявшийся ранее фенацетин назначают крайне редко, так как он вызывает ряд нежелательных побочных эффектов и относительно токсичен. Так, при длительном применении и особенно при передозировке фенацетина могут образовываться небольшие концентрации метгемоглобина и сульфгемоглобина. Отмечено отрицательное влияние фенацетина на почки (развивается так называемый «фенацетиновый нефрит»). Токсическое действие фенацетина может проявляться гемолитической анемией, желтухой, кожными высыпаниями, гипотензией и другими эффектами.
Является активным неопиоидным (ненаркотическим) анальгетиком. Для него характерны болеутоляющий и жаропонижающий эффекты. Высказывается предположение, что механизм действия связан с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназу 3 -го типа (ЦОГ -3) в ЦНС, г де и происходит снижение синтеза простагландинов. При этом в периферических тканях синтез простагландинов практически не нарушается, чем объясняется отсутствие у препарата противовоспалительного действия.
Однако эта точка зрения, несмотря на свою привлекательность, не является общепризнанной. Данные, послужившие основанием для такой гипотезы, были получены в экспериментах на ЦОГ собак. Поэтому неизвестно, справедливы ли эти выводы для человека и имеют ли они клиническую значимость. Для более аргументированного заключения необходимы более широкие исследования и прямые доказательства существования у человека специального фермента ЦОГ -3, участвующего в биосинтезе простагландинов в ЦНС, и возможности ее избирательного ингибирования парацетамолом. В настоящее время вопрос о механизме действия парацетамола остается открытым.
По анальгетической и жаропонижающей эффективности парацетамол примерно
соответствует кислоте ацетилсалициловой (аспирину). Быстро и полно всасывается из
пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через
30-60 мин. t 1/2 = 1-3 ч. С белками плазмы крови связывается в небольшой степени.
Метаболизируется в печени. Образующиеся конъюгаты (глюкурониды и сульфаты) и
неизмененный парацетамол выделяются почками.
Применяют препарат при головной боли, миалгии, невралгии, артралгии, при болях в
послеоперационном периоде, при болях, вызванных злокачественными опухолями, для
снижения температуры при лихорадке. Он хорошо переносится. В терапевтических дозах
редко вызывает побочные эффекты. Возможны кожные
Скрытый текст
1 Парацетамол входит в состав многих комбинированных препаратов (колдрекс, солпадеин, панадеин, цитрамон -П и др.).
аллергические реакции.
В отличие от кислоты ацетилсалициловой не оказывает
повреждающего влияния на слизистую оболочку желудка и не влияет на агрегацию
тромбоцитов (так как не ингибирует ЦОГ -1). Основной недостаток парацетамола — небольшая
терапевтическая широта. Токсические дозы превышают максимальные терапевтические всего
в 2 -3 раза. При остром отравлении парацетамолом возможны серьезные поражения печени и
почек. Связаны они с накоплением токсичного метаболита — N-ацетил -п -бензохинонимина. При приеме терапевтических доз этот метаболит инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. В токсических дозах полной инактивации метаболита не происходит. Оставшаяся часть активного метаболита взаимодействует с клетками и вызывает их гибель. Это приводит с некрозу печеночных клеток и почечных канальцев (через 24 -48 ч после отравления). Лечение острых отравлений парацетамолом включает промывание желудка, применение активированного угля, а также введение ацетилцистеина (повышает образование глютатиона в печени) и метионина (стимулирует процесс конъюгации).
Введение ацетилцистеина и метионина эффективно в первые 12 ч после отравления, пока не наступили необратимые изменения клеток.
Парацетамол широко применяется в педиатрической практике в качестве болеутоляющего и
жаропонижающего средства. Его относительная безопасность для детей до 12 лет
обусловлена недостаточностью у них системы цитохромов Р -450, в связи с чем преобладает
сульфатный путь биотрансформации парацетамола . При этом токсичные метаболиты не
образуются.
Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия
Представители разных групп неопиоидных веществ могут обладать достаточно выраженной
анальгетической активностью.
Клофелин
Одним из таких препаратов является? 2-адреномиметик клофелин , применяемый в качестве антигипертензивного средства. В экспериментах на животных было показано, что по анальгетической активности он
превосходит морфин. Анальгетический эффект клофелина связан с его влиянием на
сегментарном и отчасти на супрасегментарном уровнях и проявляется в основном при
участии? 2-адренорецепторов. Препарат угнетает реакцию на боль со стороны гемодинамики.
Дыхание не угнетает. Лекарственной зависимости не вызывает.
Клинические наблюдения подтвердили выраженную болеутоляющую эффективность
клофелина (при инфаркте миокарда, в послеоперационном периоде, при болях, связанных с
опухолями, и т.д.). Применение клофелина лимитируется его седативным и гипотензивным свойствами. Вводят обычно под оболочки спинного мозга.
амитриптилин и имизин
амитриптилина и имизина . Очевидно, механизм их анальгетического
действия связан с угнетением нейронального захвата серотонина и норадреналина в
нисходящих путях, контролирующих проведение ноцицептивных стимулов в задних рогах
спинного мозга. Указанные эффективны главным образом при хронических
болях. Однако в сочетании с некоторыми антипсихотическими средствами (например,
фторфеназином) они применяются также при сильных болях, связанных с постгерпетической
невралгией, и при фантомных болях.
азота закись
Болеутоляющее действие характерно для азота закиси , применяемой для ингаляционного
наркоза. Эффект проявляется в субнаркотических концентрациях и может быть использован
для купирования сильных болей в течение нескольких часов.
Кетамин
Выраженный анальгетический эффект вызывает и фенциклидиновое производное кетамин, применяемый для общего обезболивания (для так называемой диссоциативной анестезии). Является неконкурентным антагонистом глутаматных NMDA -рецепторов.
димедрол
Отдельным противогистаминным средствам, блокирующим гистаминовые Н 1- рецепторы,
также присущи анальгетические свойства (например, димедролу ). Не исключено, что
гистаминергическая система принимает участие в центральной регуляции проведения и
восприятия боли. Однако ряд противогистаминных средств имеет более широкий спектр
действия и может оказывать влияние и на другие системы медиаторов/модуляторов боли.
противоэпилептические средства
Болеутоляющей активностью обладает и группа противоэпилептических средств, блокирующих натриевые каналы, — карбамазепин , натрия вальпроат , дифенин , ламотриджин ,
габапентин и др. .Применяют их при хронических болях. В частности,
карбамазепин понижает болевые ощущения при невралгии тройничного нерва. Габапентин
оказался эффективным при нейропатических болях (при диабетической нейропатии,
постгерпетической и тригеминальной невралгии, мигрени).
Другие
Анальгетическое действие установлено и у некоторых агонистов ГАМК -рецепторов
(баклофен 1, THIP2).
1 Агонист ГАМК В -рецепторов.
2 Агонист ГАМК А -рецепторов. По химической структуре представляет собой 4,5,6,7 —
тетрагидро — изоксазоло(5,4 -с) -пиридин -3-ол.
Анальгетические свойства отмечены также у соматостатина и кальцитонина .
Естественно, что поиск высокоэффективных неопиоидных анальгетиков центрального
действия с минимальными побочными эффектами и лишенных наркогенной активности
представляет особенно большой интерес для практической медицины.
Основное место в лечении хронического болевого синдрома онкологического генеза занимают анальгетики центрального действия, поскольку только в редких случаях боль после своего появления не нарастает и сохраняется на уровне слабой, поддающейся терапии ненаркотическими анальгетиками.
У подавляющего числа пациентов прогрессирование заболевания сопровождается усилением боли до умеренной, сильной или очень сильной, что требует последовательного применения анальгетиков централь-ного действия с возрастающим анальгетическим потенциалом.
Истинные опиаты. Классическим представителем истинных опиатов (агонистов опиоидных μ-рецепторов) является морфин, именуемый специалистами "золотым стандартом".
В традиционном варианте, согласно рекомендации Комитета экспертов ВОЗ по обезболиванию при раке, при усилении боли от слабой до умеренной (2-я ступень терапии хронического болевого синдрома) переходят к назначению слабого опиата - кодеина, а при сильной боли (3-я ступень) назначают мощный опиат морфин.
Морфин и его аналоги представляют собой истинные наркотики - производные опиума.
Мощное анальгетическое действие опиатов является их главным свойством и достоинством, широко используемым в медицине, в том числе при лечении хронической онкологической боли. Опиаты не отличаются селективностью действия. Помимо аналгезии, они оказывают многочисленные тормозящие и возбуждающие эффекты на ЦНС и периферические органы, с чем приходится сталкиваться при использовании их для лечения боли.
Основными представителями опиатных анальгетиков средней и высокой потенции являются кодеин и морфин. Наиболее опасным побочным действием морфина является депрессия жизненно важных центров продолговатого мозга, степень которой пропорциональна дозе наркотика. При передозировке развивается брадипноэ с последующим апноэ, брадикардия, гипотензия. Специалисты, применяющие препараты морфина в специализированных отделениях паллиативной терапии и хосписах, считают, что при тщательно подобранной начальной дозе и дальнейшем внимательном балансе доз можно получить желаемую аналгезию без депрессии дыхания и других побочных эффектов.
В домашних условиях, где находится большая часть таких пациентов, тщательный баланс доз наркотика невозможен, и опасность относительной передозировки опиата вполне вероятна.
Известно, что боль является антагонистом центрального депрессивного действия опиатов, и пока она сохраняется, больному не грозит депрессия дыхания, кровообра-щения и психической активности, но при полной аналгезии медикаментозная депрессия центральной нервной системы может проявиться сонливостью и угнетением дыхания, которое при введении повторных доз наркотика может достичь опасного уровня и привести к постепенно нарастающей гипоксии и смерти больного "во сне".
Среди побочных активирующих центральных эффектов морфина клиническое значение имеет активация рвотного центра. Тошнота и рвота часто появляются при первичном назначении пациентам опиатов, поэтому принято профилактически назначать противорвотные препараты: метоклопрамид и при необходимости - галоперидол, которые по мере развития толерантности к эметическому действию наркотика можно отменить спустя 1-2 нед. Морфин оказывает также ряд стимулирующих и тормозящих влияний на периферические органы. Г лавное место принадлежит спастическим нарушениям моторики полых гладкомышечных органов, результатом чего являются спастический запор, задержка мочи, дискинезия желчевыводящих путей. С наибольшим постоянством при обезболивании морфином наблюдается запор, требующий обязательного назначения слабительных средств. Для профилактики и устранения спастических нарушений моче- и желчевыделения применяют спазмолитики, в отдельных случаях требуется катетеризация мочевого пузыря.
Поэтому терапия морфином и его аналогами требует одновременного применения дополнительных корригирующих (слабительных, противорвотных, спазмолитических) средств.
Специфическими свойствами опиатов являются толерантность, а также физическая и психическая зависимость (пристрастие).
Толерантность (привыкание) развивается при длительной терапии морфином или его аналогами и касается его центральных (преимущественно тормозных) эффектов, прежде всего аналгезии, что проявляется снижением качества и продолжительности аналгезии и обусловливает необходимость постепенного увеличения первоначально назначенной эффективной анальгетической дозы.
У онкологических больных с хроническим болевым синдромом потребность в увеличении первоначально эффективной дозы морфина появляется спустя 2-3 нед. При длительной терапии морфином его доза может возрастать в десятки раз по сравнению с начальной и достигать 1 - 2 г в сутки. При этом необходимо дифференцировать причину увеличения анальгетической дозы: толерантность или нарастание болевого синдрома за счет прогрессирования опухолевого процесса. Толерантность к морфину развивается независимо от способа введения. Толерантность развивается также к седативному и рвотному действию морфина, которые уменьшаются после 1-2 нед терапии, но при увеличении анальгетической дозы могут вновь усилиться. Наиболее устойчивым, не подверженным толерантности, является спастическое действие опиатов на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта, приводящее к стойкому нарушению перистальтики и упорным запорам. Таким образом, опиатная толерантность проявляется селективно в отношении разных свойств наркотиков.
Толерантность следует рассматривать как одно из проявлений физической зависимости организма к действию опиатов, причем выраженность этих явлений зависит не столько от дозы соответствующего препарата, сколько от длительности его применения.
Физическая зависимость от опиатов характеризуется развитием комплекса физических расстройств при прекращении введения наркотика - так называемый абстинентный синдром. Наиболее патогномоничными признаками морфинного абстинентного синдрома являются "гусиная кожа", озноб, гиперсаливация, тошнота (рвота), мышечные боли, спастические боли в животе.
Уловить черты зависимости на фоне регулярного приема поддерживающих аналгезию доз препарата практически невозможно. Необходимо исходить из того, что зависимость от опиатов (по крайней мере физическая) развивается неизбежно - такова природа наркотиков, особенно при приеме больших доз свыше 2-4 нед.
В случае устранения хронического болевого синдрома после курса противоопухолевой - лучевой или химиотерапии) его нельзя отменять сразу, а снижать дозу постепенно во избежание синдрома отмены. Следует также соблюдать осторожность при необходимости замены опиата другим препаратом опиоидного ряда, учитывая антагонистические свойства некоторых из них, что подробнее будет рассмотрено ниже.
Психическая зависимость, или пристрастие -состояние организма, которое характеризуется патологической потребностью в приеме опиата для избежания нарушений психики и дискомфорта, возникающих при прекращении приема вещества, вызвавшего зависимость. Психическая зависимость может развиваться параллельно с физической или преимущественно проявляется один из этих типов зависимости. Источником развития психической зависимости является эмоционально-позитивное (эйфоризирующее) действие наркотика, что особенно детально изучено в отношении морфина. Эйфорическое действие морфина некоторые авторы расценивают как достоинство при лечении хронического болевого синдрома у инкурабельных пациентов. Однако опиатная эйфория у этих пациентов практически не встречается. Более обычным является состояние седации, сонливости.
Следует подчеркнуть, что возможность развития пристрастия к наркотику не может быть причиной отказа в его назначении инкурабельному больному, если в этом есть необходимость для облегчения его страданий.
Отдельную этическую и психологическую проблему представляют ситуации, когда даже обреченные пациенты с сильным хроническим болевым синдромом опасаются стать зависимыми от наркотика и психологически не приемлют этого.
В таких случаях можно пойти по пути назначения им сильнодействующего опиоида с наименьшим потенциалом зависимости (например, бупренорфина), а при необходимости назначения морфина найти индивидуальные для каждого конкретного пациента убедительные аргументы. Как показывает практика, подобные пациенты встречаются преимущественно среди высокоинтеллектуальных людей.
Таким образом, при применении опиатов следует учитывать весь спектр их фармакологических эффектов.
Таблица: опиаты средней и высокой потенции.
| Название | Начальная разовая доза, мг | Интервал между приемами, ч | Побочные явления |
| Кодеина фосфат (порошок 10 мг) | 10-100 | 4 | Запор, тошнота |
| Дигидрокодеин таблетки ретард 60, 90, 120 мг | 60-120 | 12 | |
| Валорон Н (тилидин + налоксон) 1 капсула = 50 мг тилидина (+ 4 мг налоксона)___________ | 50-100 | 4 | Тошнота, рвота, головокружение, запор |
| Морфина сульфат таблетки ретард 10, 30, 60, 100, 200 мг | 10-100 и более | 8-12 | Седация, тошнота, рвота, дезориентация, запоры, гипотензия, при передозировке - депрессия дыхания |
| Морфина гидрохлорид 1 ампула = 1 мл = 10 или 20 мг__________________ | 10-20 | 4-5 | Тоже |
| Омнопон (пантопон) 1 ампула = 1 мл = 10 или 20 мг__________________ | 20 | 3-4 | » » |
| Промедол 1 ампула = 1 мл = 10 или 20 мг | 20-40 | 3- | » » |
| Пиритрамид (дипидо- лор) 1 ампула = 2 мл = 15 мг________________ | 7,5-30 | 6-8 |
Анализ данных литературы и собственный опыт применения различных препаратов морфина указывают на необходимость соблюдения определенной тактики назначения препаратов морфина для облегчения подбора оптимальной дозы, лучшей оценки качества аналгезии и побочных реакций пациента на морфин. Лечение начинают с применения препаратов морфина гидрохлорида, действие которого хорошо известно, более управляемо и легко прогнозируемо. После этого переходят на морфина сульфат пролонгированного действия.
Морфина сульфат продленного действия (МСТ-континус) выпускается в таблетках по 10, 30, 60, 100, 200 мг для удобства дозирования. Действие анальгетической дозы МСТ континус в 2-3 раза продолжительнее морфина гидрохлорида (10-12 ч против 4).
Наряду с таблетками МСТ-континус разработана также более выгодная в фармакокинетическом аспекте лекарственная форма морфина продленного действия - капсулы с микрогранулами анальгетика в полимерной оболочке (например, препараты капанол, скенан).
В редких случаях, при невозможности перорального приема препаратов (дисфагия, стоматит, фарингит, частичная кишечная непроходимость), возникают показания к парентеральной терапии морфином гидрохлоридом или другими морфиноподобными препаратами. Наркотик вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно путем медленной инфузии, в том числе способом, контролируемым пациентом с помощью дозатора. Соотношение доз морфина при пероральной и парентеральной терапии обычно соответствует 2-3:1. В отечественной практике наряду с морфином часто используют промедол или омнопон (комплекс алкалоидов опия), анальгетический потенциал которых ниже, чем у морфина (1/6 и 1/2 соответственно).
Ряд зарубежных авторов считают, что наиболее целесообразно начинать терапию с перорального приема раствора морфина гидрохлорида. Этот раствор готовят из расчета 1200 мг морфина гидрохлорида на 240 мл дистиллированной воды (1 мл раствора содержит 5 мг морфина) и назначают в начальной дозе 2-4 мл (10-20 мг) каждые 4 ч. Срок хранения такого раствора составляет 28 дней. Дозу постепенно ступенчато увеличивают при недостаточной аналгезии или снижают при выраженных побочных эффектах. Начальная разовая доза морфина гидрохлорида обычно составляет 30-50 мг и вводят ее каждые 4 ч. При достижении оптимального эффекта морфина гидрохлорида можно переходить на терапию таблетками - ретард морфина сульфата. Суточная доза последнего при этом остается прежней, а интервалы между введениями возрастают в 2-3 раза. Например, при дозе морфина гидрохлорида 40 мг каждые 4 ч, МСТ-континус назначают по 120 мг каждые 12 ч. По мере увеличения продолжительности терапии и развития толерантности к морфину его доза нарастает и может превышать 2 г в сутки. Известны упоминания и о значительно более высоких дозах - более 7 г в сутки. В ряде наблюдений суточную дозу МСТ-континус уже через 2 нед терапии повышали почти в 2 раза при уменьшении продолжительности действий каждой дозы также примерно вдвое.
Использование монотерапии морфином в массивных дозах на современном уровне знаний нельзя признать допустимым. Стремление во что бы то ни стало добиться обезболивания наращиванием дозы морфина неоправданно, поскольку не дает желаемого эффекта. В подобных случаях необходима комбинация морфина со специальными неопиоидными средствами устранения боли, которые нередко более эффективны, чем сами опиаты (блокаторы кальциевых каналов, агонисты аг-адренергических рецепторов, антагонисты возбуждающих аминокислот и др.).
С целью снятия опиоидной зависимости назначается специальна схема терапии с последовательным использованием в течение 2 дней внутривенной инфузии НПВС аспизола (3 г/сут) и антикининогена трасилола (500 000 МЕ/сут), а затем орального приема верапамила, сирдалуда, амитриптилина в терапевтических дозах позволяет уже в течение 1 -й недели уменьшить дозу опиатов вдвое, а спустя 2 нед снизить ее до минимума и затем полностью отменить.
Следует отметить, что при интенсивном соматическом и висцеральном хроническом болевом синдроме онкологического генеза также почти всегда требуется сочетанная фармакотерапия, включающая, кроме опиоида, те или иные адъювантные средства по показаниям.
Для цитирования:
Исакова М.Е. Новый перспективный анальгетик центрального действия «Залдиар» в онкологии // РМЖ. 2004. №19. С. 1097
Борьба с болями онкологического генеза является одной из приоритетных задач программы ВОЗ. К сожалению, число больных раком растет во всем мире - ежегодно диагностируется около 9 млн. новых случаев рака. Из них примерно 4 млн. больных в настоящее время ежегодно страдают от боли разной интенсивности (40% пациентов с промежуточными стадиями процесса, 60-80% с генерализованной формой заболевания). Нелеченные и неправильно леченные боли отмечаются в 25% случаев в этой группе больных, которые умирают без адекватной помощи. Боль - одно из страшных последствий для онкологического больного. Для клиницистов - одна из самых трудных проблем диагностики и лечения в онкологии. Боль по своей природе может быть классифицирована, как острая и хроническая. Сам факт существования боли может трансформироваться из простого симптома (боль - сигнал тревоги) в сложный синдром (боль - болезнь). Феномен боли реализуется через специализированную систему и представляет собой многогранный процесс, в котором задействовано множество нейротрансмиттеров и рецепторов как периферической, так и центральной нервной системы. Патофизиологические механизмы боли разделяются на 2 типа: ноцицептивный, вследствие повреждения тканей (кожи, костей, суставов, мышц и др.) и невропатический, обусловленный поражением или вовлечением нервных структур на различных уровнях нервной системы (корешки сплетения, стволы и др.). Острая боль является нормальной реакцией на повреждение ткани и имеет огромное значение, как острый симптом, сигнал тревоги. Она требует всего комплекса диагностических процедур для определения своей причины. Хроническая боль обусловлена постоянным раздражением ноцицепторов в области имеющегося повреждения тканей, не менее очевидна ее защитная роль. Боль, оказывающая патогенное воздействие, вызывающая дезадаптацию, называется патологической болью [Г.Н. Крыжановский, 1997]. Термин «хроническая боль» применяется в двух отличающихся друг от друга случаях: раковые боли и хронические боли неонкологического происхождения. Онкологическая боль больше похожа на персистирующую «острую» боль. Интенсивностьонкологической боли не зависит напрямую ни от типа, ни от распространенности тканевого поражения, а зависит от механизма поддержания болевого симптома. В случае онкологического заболевания следует говорить о настоящем болевом синдроме, в котором симптомы есть результат суммы эпизодов острых болей, превратившихся в хронические. Боль почти всегда сопутствует далекозашедшим стадиям заболевания, а также является результатом противораковой терапии, следствием продолжения роста опухоли, прорастания ее в окружающие ткани, метастазирования, присоединения инфекции, применения диагностических и лечебных процедур. Боли, обусловленные прогрессированием основного заболевания, воздействуют на весь организм, но необходимо выделить несколько важных симптомов в зависимости от преимущественного поражения. Боль может быть постоянной или усиливаться, исчезать или появляться с течением времени, менять локализацию. Учитывая многогранность проявлений хронической боли, причину возникновения и механизм развития, необходимо использовать комплексный подход в каждом конкретном случае для выбора адекватного обезболивания. Наиболее простым и доступным и для больных, и для врачей является метод фармакотерапии. Знание фармакологии анальгетиков может сделать эффективной терапию раковой боли. В настоящее время в терапии боли применяют ненаркотические и наркотические анальгетики по трехступенчатой схеме, состоящей из последовательного применения анальгетиков с возрастающей силой действия в сочетании с адъювантной терапией по мере увеличения интенсивности боли. Существенный прогресс в лечении боли, который наблюдается в последнее десятилетие, с одной стороны, является результатом безусловных достижений фармацевтической промышленности, а с другой - изучения механизмов возникновения боли и подбора лекарственных средств определенного профиля действия. Поскольку центральная регуляция признается наиболее специфическим и надежным вариантом управления болью, наиболее часто в комплексный препарат включают анальгетики центрального действия. Известно немалоклинических исследований, подтверждающих преимущества комбинаций анальгетиков, в первую очередь опиодов с нестероидными противовоспалительными препаратами и парацетамолом, таких как кодеин-парацетамол, кодеин-ибупрофен и др. Один из способов улучшения лечения боли и приверженности к лечению является применение комбинации болеутоляющих средств, имеющих взаимодополняющие механизмы и временные характеристики действия. Главной целью такого подхода к лечению боли является обеспечение более сильной анальгезирующей активности по сравнению с каждым из лекарств, входящих в комбинацию. Это преимущество в терапевтическом действии часто достигается при меньших дозах каждого из активных компонентов, потенциально улучшая переносимость и характеристики безопасных используемых анальгетиков. Такие комбинированные лекарства обладают преимуществами противовоспалительного и обезболивающего препарата, сочетание которых приводит к взаимному усилению фармакологического эффекта. За рубежом комбинации парацетамола с опиоидами являются наиболее продаваемыми комбинированными обезболивающими средствами и рекомендованы ВОЗ для лечения умеренной и сильной боли. В России таких лекарственных средств практически нет. Недавно список комбинированных анальгетиков пополнился новым лекарственным средством, представляющим собой комбинацию трамадола и парацетамола под названием « Залдиар » (Zaldiar). Одна его таблетка содержит 37,5 мг трамадола гидрохлорида и 325 мг парацетамола. Выбор соотношения доз (1:8,67) был сделан на основании анализа фармакологических свойств и доказан в ряде исследований in vitro . В таком соотношении препараты оказывают адекватную аналгезию. Компоненты Залдиара - трамадол и парацетамол - два анальгетика, давно подтвердившие свою эффективность в монотерапии острой и хронической боли различного генеза. Трамадол является признанным центрально действующим синтетическим болеутоляющим средством. Известны два взаимодополняющих механизма его действия: - связывание исходного соединения и его метаболита М1 с µ -опиатными противоболевыми рецепторами, что приводит к их активации; - ингибирование обратного захвата норэпинефрина и серотонина в нервных синапсах (за счет этого происходит блокирование ноцицептивных импульсов на спинальном уровне). Эффект от каждого механизма действия достаточно слабый, но в целом происходит не просто суммация, а многократное усиление общего обезболивающего действия. Именно синергизм двух механизмов действия трамадола обусловливает его высокую эффективность. Сродство трамадола и его М1 метаболита к µ -рецепторам значительно слабее, чем сродство морфина и других истинных опиатов, поэтому хотя трамадол и проявляет опиоидное действие, но относится к анальгетикам средней силы. Низкая аффинность трамадола к опиатным рецепторам объясняет тот факт, что в рекомендуемых дозах трамадол не вызывает угнетения дыхания и кровообращения, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта (запоров) и мочевых путей, при длительном применении не приводит к развитию лекарственной зависимости. Обладая слабым наркогенным потенциалом, трамадол показал очень низкий процент «злоупотребления» в самых разных клинических исследованиях, проведенных к настоящему времени. Второй компонент Залдиара - парацетамол относится к хорошо известным центрально действующим анальгетикам и антипиретикам. Механизм его действия точно не установлен. Полагают, что аналгезия вызвана повышением порога боли, ингибированием высвобождения спинального простагландина Е2 и торможением синтеза оксида азота, опосредованным рецепторами нейротрансмиттеров (NMDA и субстации P). Фармакологические и фармакодинамические характеристики трамадола (пик активности через 2-3 часа, время полувыведения и продолжительности аналгезии около 6 часов) свидетельствовали о перспективности комбинации его с анальгетиком, имеющим быстрое начало и кратковременный болеутоляющий эффект. Парацетамол хорошо подходил на роль такого второго добавочного средства. Действие парацетамола начинается быстро (через 0,5 часа и пик активности - через 30-36 минут), но продолжительность его действия относительно коротка (около 2-х часов). Сравнение фармакокинетических параметров трамадола и парацетамола подтверждает удовлетворительные качества их комбинации. Существенно, что оба средства метаболизируются в печени, но каждый компонент преобразуется своим способом. Парацетамол через цитохром Р450 подвергается N-гидроокислению, что приводит к образованию высокоактивного метаболита (N - acetyl - benzoquinone - imine). Прием парацетамола в высоких дозах, превышающих рекомендованные суточные, может превысить способность печени метаболизировать и связывать конъюгаты с глутатионом. Аккумуляция метаболитов может привести к связыванию их с белками печени, сопровождаясь некрозом последних. Всасывание трамадола происходит медленнее, чем парацетамола. Выявлено 11 метаболитов, из которых моно-о-десметилтрамадол обладает фармакологической активностью. Среднее время полувыведения для метаболита трамадола составило 4,7-5,1 часа, для парацетамола - 2-3 часа. Его максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа и не изменяется при совместном применении с трамадолом. Биодоступность трамадола составляет? 75%, при повторном применении увеличивается до 90%. Связывание с белками плазмы? 20%. Объем распределение около 0,9 л/кг. Относительно небольшая часть? 20% парацетамола связывается с белками плазмы. Трамадол и его метаболиты выводятся из организма преимущественно через почки. Парацетамол преимущественно метаболизируется в печени, и выделяются его метаболиты почками. Таким образом, объединение трамадола и парацетамола представляет собой рациональную болеутоляющую комбинацию взаимодополняющих средств, имеющих давнее клиническое обоснование. Залдиар проявляет выраженный анальгетический эффект благодаря комбинации трех различных механизмов действия, каждый из которых вносит вклад в снижение болевого ощущения. Комплекс трамадол/парацетамол рекомендован для лечения умеренной или сильной боли с дозировкой, подбираемой по потребности в тех случаях, когда желательно сочетание быстрого начала и большой продолжительности анальгетического действия. Такие ситуации могут возникать при острой боли у больных с хроническими заболеваниями, характеризующимися периодическими обострениями боли. В «лестнице анальгетиков» ВОЗ Залдиар можно определить как средство второй ступени для пациентов, которым требуется большая эффективность, чем та, которую могут обеспечить средства первой ступени (один парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)), но еще не требуются более сильные опиаты. Такие пациенты часто имеют хронические боли, которые эпизодически усиливаются или характеризуются значительной изменчивостью интенсивности. Нежелательные явления, наблюдавшиеся во время лечения, наиболее часто проявлялись в ЖКТ, ЦНС или в виде психических расстройств и заключались в тошноте, сонливости, головокружении и головной боли. Степень тяжести нежелательных явлений обычно была от слабой до умеренной. Не было ни одного случая с анафилактоидными реакциями, хотя были отмечены такие аллергические реакции, как зуд, сыпь, контактный дерматит, крапивница и др. Симптоматическая терапия болевого синдрома сохраняет свое значение в комплексной фармакотерапии в тех случаях, когда не удается адекватно контролировать болевой синдром, использованный в уже разработанных схемах лечения. Применение комбинированных анальгетических препаратов дополнит круг симптоматических лекарственных средств в комплексной терапии хронического болевого синдрома у онкологических больных. Учитывая показания, препарат Залдиар может облегчить страдания больного и обеспечить ему достойное качество жизни. Исходя из данных литературы, подтверждающих высокую эффективность Залдиара, в амбулаторных условиях нами использован препарат у 16 больных в возрасте от 32 до 70 лет с различной локализацией опухолевого процесса (9 женщин и 7 мужчин). По локализации заболевания больные распределялись следующим образом: молочная железа - 6, грудная клетка - 4, плекситы - 3, прямая кишка - 2, голова и шея - 1. У всех пациентов источником боли послужили рецидивы заболевания, метастазы в кости скелета, вовлечение нервных структур в опухолевый процесс. В основном это были больные после оперативных вмешательств, неоднократных курсов химио-лучевого лечения. Длительность болевого синдрома сохранялась в пределах 2-х недель - 1 месяца. Интенсивность боли определялась по шкале вербальных оценок и колебалась в пределах от 2,6 до 3,0 баллов. С целью купирования боли до назначения нового препарата Залдиара все пациенты принимали орально НПВП, а также слабые опиоиды. Оценка эффективности проводилась субъективно по шкале баллов (0 - нет боли, 1 - умеренная, 2 - слабая, 3 - сильная, 4 - очень сильная). Хороший анальгезирующий эффект отмечен в основном у больных умеренной и слабой интенсивности боли - 9 человек, удовлетворительный - у 4, страдающих сильной болью, когда требовалось увеличение дозы препарата до 10 таблеток в сутки, а также у 2 больных, леченных трамадолом (инъекции на ночь 200 мг). Неудовлетворительный эффект отмечен у 3 больных, прекративших прием препарата после 3-х дней его назначения в связи с развитием побочных реакций, которые проявлялись в виде сонливости, головокружения, головной боли, сухости во рту. Таким образом, комбинированный препарат Залдиар по своему анальгетическому потенциалу может быть отнесен к слабым опиоидам схемы ВОЗ, что расширяет возможность фармакотерапии хронического болевого синдрома у онкологических больных.