Первичный миелофиброз фиброзная стадия. Первичный миелофиброз: причины заболевания, стадии, лечение и прогноз

Миелофиброз — это болезнь, которая проявляется развитием анемии разной степени тяжести. У больного происходят нарушения кровообращения, костного мозга, печени и селезенки.

Причины и симптомы

Первичная форма заболевания возникает вследствие видоизменения стволовых клеток костного мозга, что является причиной возникновения патологии. Видоизмененные клетки усиливают образование коллагена посредством фибробластов. В начале болезни освобождается большое количество эритроцитов и лейкоцитов.

В крови увеличивается количество ЛДГ. Развивается недостаточность мозга костей, тромбоцитопения и анемия. У больных в 10% случаев наблюдается лейкоз, который не поддается химиотерапии. Вторичная форма болезни развивается вследствие патологии, которая поражает костный мозг, это:

• лимфома;
• полицитемия;
• лейкемия;
• миелома.

Заболевание могут вызвать токсины (бензолы) или радиация. Патология проявляется такими симптомами:

• фиброз костного мозга;
• гематопоэз;
• увеличение в крови лейкоцитов и эритроцитов.

Постепенно происходит полиферация фибробластов. Иногда симптомы у больных отсутствуют, о своей патологии они узнают во время обследования. Нарушение развивается постепенно, у пожилых людей встречается идиопатический миелофиброз, у молодых это заболевание получило меньшее распространение. На более поздней стадии миелофиброза симптомы такие:

• анемия;
• слабость;
• ухудшение самочувствия;
• повышенная утомляемость;
• чрезмерная сонливость;
• одышка.

Болезнь вызывает увеличение селезенки, поэтому у больного могут проявляться такие симптомы:

• вздутие живота;
• отек ног ниже колен;
• изжога;
• дискомфорт во время еды.

Увеличение селезенки может привести к ее разрыву. Признаки разрыва селезенки: резкая боль слева, чувство трения в животе. У людей наблюдаются общие признаки:

• боль в костях;
• судороги икр;
• жжение;
• подагра;
• остеосклероз.

Стадии

Хронический идиопатический миелофиброз имеет такие стадии:

• полиферативная;
• фибротически-склеротическая;
• бластная.

Заболевание может иметь различные формы, среди них:

• классическая;
• эритемическая;
• тромбоцитопении;
• анемическая;
• анемии с рециколоцитозом.

Бывают такие стадии болезни:

• первичная;
• вторичная;
• идиопатическая.

Первичная стадия подразделяется на 2 этапа:

• префибротический миелофиброз, во время которого происходит рост мегакариоцитов, но при этом в костном мозге не наблюдаются соединительные волокна;
• вибротический миелофиброз, когда наблюдаются явные признаки и уменьшается число клеток костного мозга, увеличивается селезенка и печень.

При остеосклерозе в мозге образуются минералы, что вызывает нарушение остеобластов. Первичная форма патологии не провоцируется хроническими заболеваниями, а идиопатическая может быть вызвана тромбоцитемией.

Диагностические меры

Идиопатический миелофиброз проявляется анемией. Для диагностики нарушения осуществляют следующее:

• осмотр больного;
• выясняют историю болезни;
• выявляют жалобы пациента;
• назначают общий анализ крови;
• проводят исследование периферической крови, пункцию костного мозга, биопсию, генетический тест.

Эти виды диагностики позволяют выявить симптомы фиброза и нарушений кровообращения, а генетическое обследование позволяет определить нарушения хромосом, которые провоцируют патологию. Также больным назначают УЗИ брюшной полости, фиброгастродуоденоскопию (чтобы исключить варикоз сосудов пищевода и желудка), рентген трубчатых костей и грудной клетки. Проводится эхокардиография для того, чтобы проверить состояние сердца и сосудов.

В результате диагностики врач устанавливает риск заболевания:

• низкий;
• средний;
• высокий.

Ту или иную категорию присваивают в зависимости от содержания лейкоцитов, гемоглобина, бластных клеток в крови, а также от характера симптомов и возраста больного. Люди старше 65 лет относятся к высокой группе риска.

Пациентам с низкой группой риска лечение может приостановить развитие болезни на 10 лет. Если патология диагностирована вовремя, то больному назначают хирургическую операцию и предотвращают развитие осложнения.

Лечение

Хронический идиопатический миелофиброз нуждается в лечении, когда у пациента есть жалобы на плохое самочувствие. Если у пациента нет жалоб, то ему рекомендуют регулярные консультации врача. Когда будет установлена группа риска, больному назначают такое лечение:

• переливание крови;
• химиотерапию;
• хирургическую операцию;
• пересадку донорских клеток;
• андрогенную терапию;
• радиотерапию;
• биотерапию.

При помощи переливания крови у пациента в организме увеличивается количество эритроцитов, что позволяет устранить ряд симптомов. Больному назначают фолиевую кислоту, если его организм слишком ослаблен. Химиотерапия позволяет устранить незрелые клетки, цитостатики препятствуют их развитию.

Лечение миелофиброза позволяет привести в норму размеры печени и селезенки. При увеличении селезенки больным назначают операцию по удалению органа. Но такая операция может вызвать осложнения:

• развитие воспаления в результате проникновения инфекции;
• возникновение кровотечений;
• появление тромбоза.

Поэтому операцию больным назначают только в крайнем случае. Если клетки костного мозга сильно повреждены, то осуществляют пересадку донорских клеток. Донором может стать близкий родственник пациента или человек с аналогичными медицинскими показателями. Донорские клетки больному вводят внутривенно при помощи капельницы. Разрушение эритроцитов вызывает образование мочевой кислоты, которая провоцирует подагру.

Для того чтобы снизить количество мочевой кислоты, больным назначают Аллопуринол. Андрогенное лечение используется для контроля над процессом развития анемии. Врачи назначают средство в форме таблеток. Радиотерапию применяют, если при увеличении селезенки нельзя провести операцию.

Биотерапия позволяет воздействовать на передачу импульсов между раковыми клетками. Такое лечение приостанавливает развитие опухоли. Прогноз болезни зависит от ее стадии. На начальной прогноз хороший, на поздних — неблагоприятный. При подозрении на миелофиброз пациент должен обращаться к терапевту или гематологу.

Сейчас имеется возможность воспользоваться специальным сервисом диагностики различных болезней онлайн. Пациент должен подробно описать имеющиеся у него симптомы и жалобы, на основании этой информации врачи могут поставить предварительный диагноз. После этого больному следует обратиться в поликлинику для проведения более тщательного обследования и назначения необходимого лечения.

Идиопатитический миелофиброз (ИМФ, синонимы: миелофиброз с миелоидной метаплазией, идиопатический миелофиброз, алейкемический миелоз с остеосклерозом) характеризуется панмиелозом, фиброзом костного мозга, часто с наличием остеосклероза, появлением очагов экстрамедуллярного гемопоэза, спленомегалией, изменениями в лейкоцитарной формуле крови. Патогенез.
Имеется поражение на уровне стволовой гемопоэтической клетки, что доказывается вовлечением в злокачественный процесс всех гемопоэтических клеток: эритробластов, мегакариобластов, гранулоцитов, моноцитов, Т и В-лимфоцитов.
Мегакариоциты вырабатывают повышенное количество факторов роста клеток-предшественников» чувствительных к тромбопоэтину.
Тромбоциты и часть стволовых CD 34+ клеток экспрессируют неполностью гликолизированный ТРО-рецептор, что ведет к диерегуляции гемопоэза и мегакариопоэза, подавлению апоптоза.
Мегакариоциты продуцируют PDGF (пластиночный дериват ФР), что в свою очередь вызывает трансформацию эпидермального фактора роста (EGF) и тромбоцитарного фактора роста (ГОРЯ) с дальнейшей индукцией синтеза коллагена I и III типа и фибронектина и фиброза костного мозга.
По мере прогрессирования фиброза клеточность костного мозга уменьшается, происходит неогенез капилляров, изменение структуры артериальных сосудов костного мозга, что ведет к внутрисосудистому гемолизу.
Развитие миелофиброза сопровождается прогрессированием миелоидной метаплазии селезенки.
Цитогенетические аномалии (60%) относятся к числу неблагоприятных прогностических факторов: аномалии 13q,Iq,20q.

Клиническая картина складывается из:
1) симптомов, связанных со значительной спленомегалией (чувство тяжести в левой половине живота, периодические боли, инфаркт селезенки, периспленит, диарея) и гепатомегалией (развитие синдрома портальной гипертензии);
2) симптомов клеточного гиперметаболизма (снижение массы тела, повышение температуры, мочекислый диатез);
3) недостаточностью костного мозга (анемия).
Генез анемии при ИМФ сложен и может иметь различные причины, такие как редукцию эритроидного ростка в костном мозге, депонирование крови и секвестрация эритроцитов в селезенке, аутоиммунный гемолиз, железодефицитная и фолиеводефицитная анемии.

Диагностика.
Необходимые критерии для диагноза ИМФ:
1) диффузный фиброз костного мозга;
2) отсутствие Филадельфийской хромосомы или гена bcr/abl.
Дополнительные критерии:
1) спленомегалия любой степени;
2) анизопойкилоцитоз и каплевидные эритроциты;
3) наличие циркулирующих незрелых миелоидных клеток (умеренный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево);
4) наличие циркулирующих эритробластов;
5) наличие кластеров мегекариобластов и аномальных мегакариобластов в костном мозге;
6) миелоидная метаплазия.
Диагноз ИМФ устанавливается при наличии 2-х необходимых критериев и любых двух дополнительных критериев (наличие спленомегалии обязательно) или 2-х необходимых критериев и 4 дополнительных в случае отсутствия спленомегалии.

Лабораторные признаки ИМФ.
Эритроциты: неэффективный гемопоэз со снижением утилизации железа и неэффективный экстрамедулярный гемопоэз (печень, селезенка), демонстрируемые с помощью меченного 56-Fе-изотопом трансферрина; ПНГ-подобный дефект - лизис клеток в связи с повышенной чувствительностью к комплементу.

Лейкоциты: Повышена щелочная фосфатаза нейтрофилов.
Тромбоциты: нарушена функция тромбоцитов - патологическое время кровотечения и ретракции сгустков.

Другие лабораторные признаки: повышена мочевая кислота сыворотки; повышена ЛДГ; хромосомы - анеуплоидия, структурные и количественные аномалии. Радиологические признаки: остеосклероз длинных костей у 50% больных; ток крови в костях повышен (133Xe-washout-метод).
Мутация гена JAK2V617F имеет место в 57% случаев.

Дифференциальная диагностика с реактивным миелофиброзом при инфекциях (туберкулез, остеомиелит), злокачественных лимфомах, иногда при ХМЛ и других лейкозах, при метастатических карциномах (молочная железа, простата), при облучении, интоксикации производными бензола и флюорином, при болезни Педжета, остеопетрозе.

Лечение:
1) гидреа: лечебная доза - 0,5-1,0 г/сут, поддерживающая доза - 0,5 г/сут через 1-2 дня под контролем показателей крови.
Могут применяться также бусульфан, малые дозы мелфалана;
2) интерферон: схемы лечения и дозы индивидуальны (3 ME 3-6 раз/неделю);
3) для терапии осложнений (гемолитической анемии) - глюкокортикостероиды;
4) спленэктомия, лучевая терапия селезенки (спленэктомия в настоящее время используется редко в связи с опасностью прогрессирования миелоидной метаплазии в печени и развития симптомов хронической печеночной недостаточности);
5) даназол - эффективен при анемии и тромбоцитопении;
6) талидомид;
7) гливек в дозе 200-400 мг/день (эффективен у части больных).

У молодых пациентов в случае неудачи стандартной терапии может применяться аллогенная трансплантация костного мозга от HLA-совместимого донора.
Успех ТКМ зависит от возраста пациента, степени фиброза костного мозга, выраженности анемии и количества лейкоцитов.
Общая 5-летняя безрецидивная выживаемость пациентов 49-57%.

Первичный миелофиброз (ПМ) - это хроническое, обычно идиопатическое заболевание. Лечение, как правило, поддерживающее. Миелофиброз - это чрезмерное образование соединительной ткани в костном мозге с потерей кроветворных элементов и последующим значительным усилением внекостномозгового кроветворения. Миелофиброз может быть первичным или вторичным в результате ряда гематологических, злокачественных и доброкачественных заболеваний.

Причины первичного миелофиброза

ПМ встречается чаще вторичного и развивается в результате злокачественного перерождения полипотентных стволовых клеток костного мозга. Эти клетки стимулируют выработку чрезмерного количества коллагена фибробластами костного мозга (которые не вовлечены в процесс злокачественного перерождения).

При ПМ в кровь высвобождается множество ядросодержащих эритроцитов (нормобластов) и гранулоцитов (лейкоэритробластоз). Концентрация ЛДГ в плазме часто повышена. В конечном итоге развивается недостаточность костного мозга с последующим развитием анемии и тромбоцитопении. Быстро прогрессирующий, не поддающийся лечению химиопрепаратами острый лейкоз развивается приблизительно у 10% пациентов.

Миелофиброз характеризуется фиброзом костного мозга, экстрамедуллярным гематопоэзом (клетки крови формируются вне костного мозга) и лейко-эритробластной картиной крови. Первоначально костный мозг гиперцеллюлярен с превышением патологических мегакариоцитов, которые секретируют факторы роста, например, тромбоцитарный фактор роста, в кроветворное микроокружение, вызывая реактивную пролиферацию фибробластов.

Признаки и симптомы первичного миелофиброза

У многих пациентов миелофиброз протекает бессимптомно. У некоторых отмечаются симптомы анемии, спленомегалии или (на поздних стадиях) общее недомогание, потеря веса, лихорадка, инфаркты селезенки. У значительного числа пациентов развивается гепатомегалия. Большинство больных старше 50 лет, предъявляющие жалобы на вялость, снижение массы тела и ночную потливость. Селезёнка может быть массивно увеличена из-за экстрамедуллярного кроветворения, могут возникать инфаркты селезёнки.

Диагностика первичного миелофиброза

Заподозрить ПМ можно у пациентов со спленомегалией, инфарктами селезенки или необъяснимым повышением концентрации ЛДГ.

Анемия является характерным проявлением заболевания. Со временем ее выраженность обычно нарастает. Морфология клеток крови может быть разнообразной. Эритроциты имеют разную форму. Могут отмечаться ретикулоцитоз и полихромазия. Каплевидные эритроциты (дакриоциты) являются характерной особенностью. В крови также обычно встречаются ядросодержащие эритроциты и предшественники нейтрофилов. Уровень лейкоцитов обычно повышен, но при этом может сильно варьировать. Низкое содержание лейкоцитов обычно является неблагоприятным прогностическим фактором. Нейтрофилы, как правило, незрелые.

В диагностически сложных случаях можно проанализировать содержание CD34+ клеток в образце периферической крови. У пациентов с ПМ их гораздо больше, чем у здоровых людей.

При попытке аспирации костного мозга материал обычно получить не удается. Поскольку для установки диагноза нужно гистологическое подтверждение фиброза, т.к. последний может быть выражен неравномерно, трепано-биопсию следует выполнить в другом участке, если первый образец ткани не позволяет установить диагноз.

Характерная картина крови - лейкоэритробластная анемия с циркулирующими незрелыми эритроидными клетками (ретикулоцитоз и ядросодержащие эритроциты) и предшественниками гранулоцитов (миелоциты). В крови можно встретить каплевидные эритроциты (пойкилоцитоз в виде капель слезы) и гигантские тромбоциты. Число лейкоцитов снижено или умеренно повышено; число тромбоцитов - повышено, нормальное или снижено. Из-за усиленного распада клеток крови может возрасти уровень уратов, недостаток фолата обычен. Костный мозг часто трудно аспирировать, а при трепанобиопсии выявляют избыток мегакариоцитов, повышение ретикулина и замещение костного мозга фиброзной тканью.

Прогноз первичного миелофиброза

Медиана продолжительности жизни составляет 5 лет с момента начала заболевания. Однако сроки могут значительно варьировать. У некоторых диагноз устанавливается с запозданием. К плохим факторам относятся гемоглобин <10 г/дл, переливание крови в анамнезе, лейкозитоз, лейкопения и уровень тромбоцитов <100 000/мкл. Продолжительность жизни пациентов в группе наиболее высокого риска составляет <1 года. Никакой метод лечения, за исключением аллогенной трансплантации стволовых клеток, не может обратить или контролировать патологический процесс, лежащий в основе заболевания. Средняя выживаемость составляет 4 года с момента установления диагноза, продолжительность болезни - от 1 года до 20 лет и более.

Лечение первичного миелофиброза

Лечение направлено на облегчение симптомов и осложнений. В паллиативных целях используются андрогены, химиотерапия, эмболизация селезенки и лучевая терапия. У пациентов с низкой для данного уровня гемоглобина концентрацией эритропоэтина введение последнего может повысить гемоглобин до достаточного уровня. Есть примеры успешного использования аллогенной трансплантации стволовых клеток без абляции костного мозга даже у пациентов более старшего возраста, однако обычно она проводится у пациентов <65 лет.

Ингибиторы JAK-каскада, судя по всему, могут в значительной степени корректировать спленомегалию и патологические изменения клеток периферической крови. Эти препараты находятся на ранних этапах разработки.

Лечение направлено на контроль симптомов, например трансфузии эритроцитов для лечения анемии. Фолиевую кислоту следует давать для предупреждения её дефицита. Цитостатическая терапия гидроксикарбамидом помогает контролировать размеры селезёнки, число лейкоцитов и общие симптомы. Спленэктомия может потребоваться при чрезмерном увеличении селезёнки или симптоматической панцитопении, вторичной от скопления клеток в селезёнке и гиперспленизма. Трансплантация костного мозга может рассматриваться у юных пациентов.

Миелофиброз (myelofibrosis) является сочетанием двух разных, но связанных между собой патогенетических процессов. Клональная миелопролиферация развивается на фоне воспалительных процессов и изменений в строме головного мозга. Относится к хроническим заболеваниям с прогрессирующим течением. В крови появляются неполноценные лейкоциты и эритроциты . Фактически, образуется дефицит стволовых клеток, который приводит к замене костного мозга нефункциональной волокнистой тканью. В результате понижается генерация красных кровяных клеток.

Стволовая кроветворная клетка порождает мутантный клон, являющийся первопричиной недуга. Фиброз костного мозга может рассматриваться как реакция на патологические нарушения пролиферативной функцииклеток крови, а так же как компонент подобных пролиферативных реакций.

Миелофиброз на начальной стадии может протекать совершенно без симптомов и зачастую о таком диагнозе больные узнают случайно, при обследовании на наличие других заболеваний.

Это обусловлено и медленным течением болезни. Идиопатический миелофиброз чаще становится спутником людей преклонного и среднего возраста, среди молодого поколения такие случаи достаточно редки.

Подверженность по половому признаку примерно одинакова, миелофиброз встречается одинаково часто как у мужчин, так и у женщин .

При более поздних фазах болезни у пациента проявляются симптомы анемии:

• недомогание;
• слабость;
• сонливость;
• повышенная утомляемость;
• одышка.

Поскольку при болезни периодически увеличивается селезенка , симптомы могут быть связаны с этим органом:

Задайте свой вопрос врачу клинической лабораторной диагностики

Анна Поняева. Закончила нижегородскую медицинскую академию (2007-2014) и Ординатуру по клинико-лабораторной диагностике (2014-2016).

• неприятные ощущения при приеме пищи;
• вздутие живота;
• изжога;
• отеки ног ниже колен.

Увеличение селезенки иногда достигает критических размеров , занимая значительную часть брюшной полости. Ситуация нередко приводит к инфаркту селезенки, симптомами которого являются чувство трения брюшины и резкая боль в левом боку. Тромбоз селезеночной вены характерен портальной гипертензией, асцитом (скоплением жидкости в брюшной полости) и варикозным расширением вен пищевода. Миелофиброз влечет за собой следующие общие симптомы:

• сильный зуд (особенно в тепле);
• признаки подагры;
• боли в костях;
• судороги в икрах ног.